下面以應(yīng)用茶堿(如給以氨茶堿)為例說明單劑(靜脈注射或口服)，恒速靜脈輸注，多劑量口服給藥的動力學(xué)結(jié)果。茶堿在某些個(gè)體內(nèi)代謝顯示濃度依賴性，特別在小兒表現(xiàn)更明顯。今以體重70kg的個(gè)體(病人甲)為例，其代謝和濃度無依賴性，此病人各參數(shù)值為：生物利用度為1.0，吸收速率常數(shù)為1.0/小時(shí)，表觀分布容積為0.5L/kg，清除率為43ml/(h.kg)，半衰期為8小時(shí)。
單次劑量
血管內(nèi)給藥 向病人甲單次靜注氨茶堿(水合型，含茶堿80%)320mg后(圖299-1)，預(yù)期在病人甲的開始血漿茶堿濃度為7.3mg/L(41μmol/L)，亦即按茶堿劑量(320X0.8＝256mg)除以表觀分布容積(0.5L/kgX70kg＝35L)而得。以后的下降可以從半衰期估計(jì)出來，每8小時(shí)濃度下降一半。
圖299-1 病人甲靜脈輸注氨茶堿單次劑量320mg后氨茶堿血漿濃度的下降
A：線性圖；B：半對數(shù)圖（實(shí)線表示觀察值，虛線表示已知參數(shù)的預(yù)測值)
觀察到的(實(shí)線)和預(yù)期的(虛線)濃度-時(shí)間曲線輪廓在開始2小時(shí)內(nèi)不一致，可以用藥物分布到整個(gè)身體(分布相)需要時(shí)間來解釋。正因?yàn)樗幬锓植夹枰獣r(shí)間，故許多藥物，包括氨茶堿單劑靜注時(shí)必須以5～10分鐘或稍長的一段短時(shí)間輸注以避免副作用。
血管外給藥 給甲病人單劑口服300mg氨茶堿(無水劑型，常用于口服，含茶堿85%)(圖299-2)，其時(shí)間過程不同于單次靜注給藥(圖299-1)，因?yàn)樗幬镂招枰獣r(shí)間。但曲線下面積兩者相等，因?yàn)樵撍帉?shí)際上全部吸收了。吸收愈迅速，曲線形狀愈接近靜注給藥曲線。在峰濃度時(shí)，吸收速率和消除速率相等，此時(shí)吸收仍尚未結(jié)束。
圖299-2 病人甲口服氨茶堿單次劑量300mg后血漿氨茶堿濃度的時(shí)間過程
恒速靜脈輸注
坪值濃度 以45mg/h恒定速度給病人甲靜脈輸注氨茶堿(圖299-3曲線A)，茶堿血漿濃度和體內(nèi)藥量不斷上升直到消除速率與輸注速率相等時(shí)為止。這時(shí)血漿濃度和體內(nèi)藥量處于穩(wěn)定狀態(tài)，即已達(dá)坪值水平。根據(jù)表299-1列出的清除率和消除速率常數(shù)的關(guān)系式可以得出輸注速率相等于清除率乘以血漿濃度坪值或輸注速率相等于消除速率常數(shù)乘以達(dá)坪臺時(shí)體內(nèi)的藥量。由此可見，坪臺時(shí)血漿濃度是由清除率和輸注速率所決定的，坪臺時(shí)體內(nèi)藥量也是由消除速率常數(shù)和輸注速率決定的。
到達(dá)坪值的時(shí)間 茶堿在體內(nèi)累積(及隨后的消失)所需的時(shí)間依賴于藥物的半衰期，如圖299-3所示。在單次靜脈注射氨茶堿530mg到達(dá)茶堿血濃度為12mg/L(67μmol/L)后，立即以45mg/h速率靜脈輸注氨茶堿以維持開始水平(圖299-3曲線B)。負(fù)荷量藥物的消失如曲線C所示，經(jīng)1個(gè)半衰期殘留1/2，經(jīng)2個(gè)半衰期殘留1/4，以此類推。不給予負(fù)荷劑量，靜脈輸注所致體內(nèi)藥量增加如曲線A所示，經(jīng)1個(gè)半衰期藥量為坪值的1/2，2個(gè)半衰期為坪值的3/4，以此類推。
如果經(jīng)48小時(shí)停止輸注，停止輸注后的曲線類似曲線C。病人甲不給予負(fù)荷劑量，氨茶堿必須至少靜脈輸注32小時(shí)(4個(gè)半衰期)才能使血漿濃度達(dá)坪值。在此時(shí)以后測定血漿濃度就可計(jì)算茶堿的清除率。
上述靜脈輸注原理也可以應(yīng)用于任何途徑的恒速輸入(如用于透皮，眼內(nèi)，口腔和子宮內(nèi)的恒速給藥裝置)。血漿濃度的坪值和到達(dá)坪值的時(shí)間像靜脈輸注一樣分別取決于藥物的清除率和半衰期。應(yīng)用于血管處途徑給藥生物利用度是又一個(gè)重要的因素。www.med126.com
多劑量口服給藥
藥物累積 給病人甲每6小時(shí)口服氨茶堿300mg，茶堿濃度不斷增高(圖299-4，曲線A)。和靜脈輸注一樣，坪值平均濃度取決于清除率，藥物累積所需時(shí)間取決于半衰期。由于是間歇給藥，故血藥濃度是上下波動的。
茶堿清除率可因疾病和藥物代謝動力學(xué)改變而變化(曲線B和曲線C)。病人乙患心力衰竭其清除率僅為每千克體重21.5ml/L(其值約為病人甲的一半)。給病人乙每6小時(shí)口服氨茶堿300mg，藥物濃度是病人甲的一倍，到達(dá)坪值濃度的時(shí)間也延長了一倍，因?yàn)椴∪艘业乃幬锇胨テ跒?6小時(shí)，也是健康人的2倍。氨茶堿療法通常最佳血漿濃度為10～20mg/L(55～110μmol/L)，超過20mg/L時(shí)，毒性很可能增加。因而，乙病人有發(fā)生毒性的危險(xiǎn)(如惡心，嘔吐，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，癲癇樣發(fā)作)。但只要事先了解心力衰竭時(shí)代謝降低，從而減少劑量，可防止毒性反應(yīng)。代謝緩慢也可通過血漿濃度監(jiān)測探查出來。
治療方案 對乙病人每8小時(shí)給予氨茶堿200mg(25mg/h)即可得到滿足。然而，該病人由于藥物半衰期長和積累緩慢，如不給予負(fù)荷劑量就不可能迅速獲得治療濃度(如效應(yīng))。所需氨茶堿的負(fù)荷劑量可按表觀分布容積乘以茶堿的期望濃度，再乘以茶堿轉(zhuǎn)換為氨茶堿的分?jǐn)?shù)，按此計(jì)算約為500mg。
12mg 100mg氨茶堿
35L×──×───────
L 85mg茶堿
丙病人是一位其他方面都健康的煙癮大的年輕成年哮喘病人，該病人茶堿清除率為每公斤體重86ml/h，半衰期為4小時(shí)。每6小時(shí)給氨茶堿300mg(50mg/h)很可能無效(圖299-4曲線C)。可以預(yù)期需要更多的藥物，通過在下一劑量給藥前測定血漿藥物濃度就會證實(shí)有這種需要�？墒怯捎诎胨テ诙�，清除率高，所需劑量大(100mg/h)，故這位病人用氨茶堿也有難處。對該病人適宜應(yīng)用緩釋劑型，因?yàn)槲湛梢员３址�(wěn)定，故每6小時(shí)給予600mg將可以避免濃度波動過大。
