生理學(xué)-電子教材:第三章 血 液

第三章　血液

　　血液是一種流體組織，充滿于心血管系統(tǒng)中，在心臟的推動下不斷循環(huán)流動。如果流經(jīng)體內(nèi)任何器官的血流量不足，均可能造成嚴(yán)重的組織損傷；人體大量失血或血液循環(huán)嚴(yán)重障礙，將危及生命。血液在醫(yī)學(xué)診斷上有重要價(jià)值，因?yàn)楹芏嗉膊】蓪?dǎo)致血液組成成分或性質(zhì)發(fā)生特征性的變化。

　　血液與內(nèi)環(huán)境的演化血液是在動物進(jìn)化過程中出現(xiàn)的。生命最初出現(xiàn)在海洋中。當(dāng)在遠(yuǎn)古的海洋中出現(xiàn)比較復(fù)雜的多細(xì)胞生物時(shí)，機(jī)體的部分細(xì)胞已不可能與浸浴著整個(gè)機(jī)體的海洋環(huán)境直接接觸；這時(shí)，機(jī)體內(nèi)開始出現(xiàn)了細(xì)胞外液，它一方面作為細(xì)胞直接生活的內(nèi)環(huán)境，同時(shí)又是機(jī)體與外環(huán)境進(jìn)行物質(zhì)交換的媒介。可以認(rèn)為在進(jìn)化中，最初的細(xì)胞外液可能是由包繞在機(jī)體內(nèi)部的那部分海水形成的，因而它主要是一種鹽溶液，其基本成分可能與遠(yuǎn)古的海水十分相似。以后，機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)了循環(huán)系統(tǒng)，細(xì)胞外液也進(jìn)一步分化成為血管內(nèi)的血漿和血管外的組織間隙液（簡稱組織液)。組織液仍然主要是鹽溶液，是直接浸浴著絕大部分機(jī)體細(xì)胞的液體環(huán)境；而血管內(nèi)的液體，則又溶入了多種蛋白質(zhì)，并逐步出現(xiàn)了各種血細(xì)胞，于是形成了血液。

　　人體內(nèi)除細(xì)胞外液外，尚有更多的液體（約為前者的2倍)存在于細(xì)胞內(nèi)部，稱為細(xì)胞內(nèi)液。細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液總稱為體液，約占機(jī)體總重量的60%。一般來說，細(xì)胞內(nèi)液是細(xì)胞內(nèi)各種生物化學(xué)反應(yīng)得以進(jìn)行的場所，細(xì)胞外液則是細(xì)胞直接生活的液體環(huán)境。因此，如果大氣是整個(gè)人體的外環(huán)境，細(xì)胞外液就是第一個(gè)細(xì)胞生活的具體環(huán)境，故稱為內(nèi)環(huán)境。在細(xì)胞外液中，4/5在血管外構(gòu)成組織液，1/5在血管內(nèi)成為血漿的組成部分；而后者由于能在血管中不斷循環(huán)流動，是內(nèi)環(huán)境中最為活躍的部分，成為溝通各部分組織液以及和外環(huán)境進(jìn)行物質(zhì)交換的中間環(huán)節(jié)。

　　血液與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)在一些疾病情況下，�？沙霈F(xiàn)內(nèi)環(huán)境理化性質(zhì)的較大變化，如高熱、酸中毒、缺氧等，均將引起機(jī)體細(xì)胞功能的嚴(yán)重紊亂。在灌流離體器官的動物實(shí)驗(yàn)中，所用灌流液的化學(xué)成分、含氧量、Ph、溫度與滲透壓等，必須與這些動物的血漿十分相近（表3-1)，離體器官才能在一段時(shí)間內(nèi)保持接近于正常功能的活動狀態(tài)。這些都說明，內(nèi)環(huán)境理化性質(zhì)的相對穩(wěn)定，對于維持整個(gè)人體和體內(nèi)所有細(xì)胞的正常功能都是非常必要的。這就是為什么早在19世紀(jì)時(shí)，Claude Bernard就指出：內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定是“機(jī)體自由獨(dú)立生活的必要條件”。

　　然而在機(jī)體生活期間，干擾內(nèi)環(huán)境理化性質(zhì)的因素是不斷出現(xiàn)的。機(jī)體細(xì)胞與細(xì)胞外液的物質(zhì)交換，經(jīng)常改變著內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)；一些外環(huán)境因素的急劇變化也傾向于直接或間接（通過機(jī)體活動變化)改變內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)。但與此同時(shí)，消化道不斷補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)，肺不斷補(bǔ)充氧和排出二氧化碳，腎不斷排出各種代謝尾產(chǎn)物、調(diào)整水與各種無機(jī)鹽及小分子物質(zhì)的排泄量，皮膚也不斷散失代謝所產(chǎn)生的熱量；而且，這些活動都處于整體的神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)之下，從而使內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)只能作較小幅度的波動，保持著動態(tài)平衡。這一狀態(tài)稱為穩(wěn)態(tài)（homeostasis)。

表3-1 血漿與生理鹽溶液成分對照

　　血液對內(nèi)環(huán)境某些理化性質(zhì)的變化有一定的“緩沖”作用。例如血液中含有多種緩沖物質(zhì)，可以減輕酸性代謝產(chǎn)物引起的pH變化；血液中的水比熱較大，可以吸收大量的熱量而使溫度升高不多。這類緩沖作用雖然有限，但在血液運(yùn)輸各種物質(zhì)的過程中可防止其理化性質(zhì)發(fā)生太大的變化。

　　血量　人體內(nèi)血液的總量稱為血量，是血漿量和血細(xì)胞量的總和；但是，除紅細(xì)胞外，其它血細(xì)胞數(shù)量很少，�？珊雎圆挥�(jì)。血漿量和紅細(xì)胞量均可按稀釋原理分別測定。例如可由靜脈注射一定量不易透出血管的大分子染料（通常用T1824)或¹³¹I標(biāo)記的血漿蛋白，待與體內(nèi)血漿混勻后，再抽血測定T1824或¹³¹I被稀釋的倍數(shù)，即可計(jì)算出血漿量。同樣，可由靜脈注射一定量用⁵¹Cr或³²P標(biāo)記的紅細(xì)胞，待與體內(nèi)的紅細(xì)胞混勻后，抽血以測定標(biāo)記的紅細(xì)胞稀釋的倍數(shù)，即可計(jì)算出紅細(xì)胞總量。但由于標(biāo)記的血漿白蛋白可逸出血管，因而從血流中“消失”較快，會影響測定結(jié)果，因此一般可先測出紅細(xì)胞總量后，再按紅細(xì)胞在血液中所占容積的百分比來推算血液總量。正常成年人的血液總量約相當(dāng)于體重的7%～8%，或相當(dāng)于每公斤體重70～80ml，其中血漿量為40～50ml。幼兒體內(nèi)的含水量較多，血液總量占體重的90%。

第一節(jié)　血液的組成與特性

　　一、血液的組成

　　人類的血液由血漿和血細(xì)胞組成。1L血漿中含有900～910g水（90%～91%)。65～85g蛋白質(zhì)（6.5%～8.5%)和20g低分子物質(zhì)(2%).低分子物質(zhì)中有多種電解質(zhì)和小分子有機(jī)化合物,如代謝產(chǎn)物和其他某些激素等。血漿中電解質(zhì)含量與組織液基本相同（表3-2)。由于這些溶質(zhì)和水分都很容易透過毛細(xì)血管與組織液交流，這一部分液體的理化性質(zhì)的變化常與組織液平行。在血液不斷循環(huán)流動的情況下。血液中各種電解質(zhì)的濃度，基本上代表了組織液中這些物質(zhì)的濃度。

　　血漿蛋白的濃度是血漿和組織液的主要區(qū)別所在（表3-2)，因?yàn)檠獫{蛋白的分子很大，不能透過毛細(xì)血管管壁。在生物化學(xué)研究中，曾經(jīng)用鹽析法將血漿蛋白分為白蛋白、球蛋白與纖維蛋白原三大類。以后，用電泳法又將白蛋白區(qū)分為白蛋白和前白蛋白，將球蛋白區(qū)分為a₁-、a₂-、a₃-、β-、γ-球蛋白等。用其他方法，如免疫電泳，還可以將血漿蛋白作更進(jìn)一步的區(qū)分。這說明血漿蛋白包括了很多分子大小和結(jié)構(gòu)都不相同的蛋白質(zhì)。

表3-2 人體各部分體液中電解質(zhì)含量

引自Koushanpour,E.1976(血漿依含水93%計(jì)算)

　　各種血漿蛋白具有不同的生理機(jī)能,主要有以下六下方面:

　　1、營養(yǎng)功能 每個(gè)成人3L左右的血漿中約含有200g蛋白質(zhì)，它們起著營養(yǎng)貯備的功能。雖然消化道一般不吸收蛋白質(zhì)，吸收的是氨基酸，但是，體內(nèi)的某些細(xì)胞，特別是單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，吞飲完整的血漿蛋白，然后由細(xì)胞內(nèi)的酶類將吞入細(xì)胞的蛋白質(zhì)分解為氨基酸。這樣生成的氨基酸擴(kuò)散進(jìn)入血液，隨時(shí)可供其它細(xì)胞合成新的蛋白質(zhì)之用。

　　2、運(yùn)輸功能蛋白質(zhì)巨大的表面上分布有眾多的親脂性結(jié)合位點(diǎn)，它們可以與脂容性物質(zhì)結(jié)合，使之成為水溶性，便于運(yùn)輸；血漿蛋白還可以與血液中分子較小的物質(zhì)（如激素、各種正離子)可逆性的結(jié)合，即可防止它們從腎流失，又由于結(jié)合狀態(tài)與游離狀態(tài)的物質(zhì)處于動態(tài)平衡之中，可使處于游離狀態(tài)的這些物質(zhì)在血中的濃度保持相對穩(wěn)定。

　　3、緩沖功能血漿白蛋白和它的鈉鹽組成緩沖對，和其它無機(jī)鹽緩沖對（主要是碳酸和碳酸氫鈉)一起，緩沖血漿中可能發(fā)生的酸堿變化，保持血液pH的穩(wěn)定。

　　4、形成膠體滲透壓，調(diào)節(jié)血管內(nèi)外的水份分布（詳見血液的理化特性一節(jié))。

　　5、參與機(jī)體的免疫功能在實(shí)現(xiàn)免疫功能中有重要作用的免疫抗體、補(bǔ)體系統(tǒng)等，都是由血漿球蛋白構(gòu)成的。

　　6、參與凝血和抗凝血功能絕大多數(shù)的血漿凝血因子、生理性抗凝物質(zhì)以及促進(jìn)血纖維溶解的物質(zhì)都是血漿蛋白（參見本章第三節(jié))。

　　二、血液的理化特性

　�。ㄒ�)血液的比重

　　血液的比重為1.050～1.060，血漿的比重約為1.025～1.030。血液中紅細(xì)胞數(shù)愈多則血液比重愈大，血漿中蛋白質(zhì)含量愈多則血漿比重愈大。血液比重大于血漿，說明紅細(xì)胞比重大于血漿。

　　紅細(xì)胞的懸浮穩(wěn)定性將與抗凝劑混勻的血液靜置于一支玻璃管（如分血計(jì))中，紅細(xì)胞由于比重較大，將因重力而下沉，但正常時(shí)下沉十分緩慢。通常以紅細(xì)胞在一小時(shí)內(nèi)下沉的距離來表示紅細(xì)胞沉降的速度，稱為紅細(xì)胞沉降率。正常男性的紅細(xì)胞沉降率第一小時(shí)不超過3mm，女性不超過10mm。紅細(xì)胞下降緩慢，說明它有一定的懸浮穩(wěn)定性；紅細(xì)胞沉降率愈小，表示懸浮穩(wěn)定性愈大。

　　紅細(xì)胞因比重較大而在血漿中下沉?xí)r，紅細(xì)胞與血漿之間的磨擦則阻礙其下沉，特別是雙凹碟形的紅細(xì)胞，表面積與容積之比較大，因而所產(chǎn)生的磨擦也較大。紅細(xì)胞沉降率在某些疾病時(shí)（如活動性肺結(jié)核、風(fēng)濕熱等)加快，這主要是由于許多紅細(xì)胞能較快地互相以凹面相貼，形成一疊紅細(xì)胞，稱為疊連；紅細(xì)胞疊連起來，其外表面積與容積之比減小，因而磨擦力減小，下沉加快。疊連形成的快慢主要決定于血漿的性質(zhì)，而不在于紅細(xì)胞自身。若將血沉快的病人的紅細(xì)胞，置于正常人的血漿中，則形成疊連的程度和紅細(xì)胞沉降的速度并不加大；反過來，若將正常人的紅細(xì)胞置于這些病人的血漿中，則紅細(xì)胞會迅速疊連而沉降。這清楚地說明促使紅細(xì)胞發(fā)生疊連的因素在于血漿中。一般血漿中白蛋白增多可使紅細(xì)胞沉降減慢；而球蛋白與纖維蛋白原增多時(shí)，紅細(xì)胞沉降加速。其原因可能就在于白蛋白可使紅細(xì)胞疊連（或聚集成其他形式有團(tuán)粒)減少，而球蛋白與纖維蛋白原則可促使疊連（或其他形式的聚集)增多，但其詳細(xì)作用機(jī)制尚不清楚。

　�。ǘ�)血液的粘滯性

　　通常是在體外測定血液或血漿與水相比的相對粘滯性，這時(shí)血液的相對粘滯性為4-5，血漿為1.6-2.4。全血的粘滯性主要決定于所含的紅細(xì)胞數(shù)，血漿的粘滯性主要決定于血漿蛋白質(zhì)的含量。水、酒精等在物理學(xué)上所謂“理想液體”的粘滯性是不隨流速改變的，而血液在血流速度很快時(shí)類似理想液體（如在動脈內(nèi))，其粘滯性不隨流速而變化；但當(dāng)血流速度小于一定限度時(shí)，則粘滯性與流速成反變的的關(guān)系。這主要是由于血流緩慢時(shí)，紅細(xì)胞可疊連或聚集成其他形式的團(tuán)粒，使血液的粘滯性增大。在人體內(nèi)因某種疾病使微環(huán)境血流速度顯著減慢時(shí)，紅細(xì)胞在其中疊連和聚集，對血流造成很大的阻力，影響循環(huán)的正常進(jìn)行；這時(shí)可以通過輸入血漿白蛋白或低分子右旋糖酐以增加血流沖刷力量，使紅細(xì)胞分散。

　�。ㄈ�)血漿滲透壓

　　血漿滲透壓約為313mOsm/kgH₂O，相當(dāng)于7個(gè)大氣壓708.9kPa(5330mmHg)。血漿的滲透壓主要來自溶解于其中的晶體物質(zhì)，特別是電解質(zhì)，稱為晶體滲透壓。由于血漿與組織液中晶體物質(zhì)的濃度幾乎相等，所以它們的晶體滲透壓也基本相等。血漿中雖含有多量蛋白質(zhì)，但蛋白質(zhì)分子量大，所產(chǎn)生的滲透壓甚小，不超過1.5mOsm/kgH₂O,約相當(dāng)于3.3kPa(25mmHg),稱為膠體滲透壓.由于組織液中蛋白質(zhì)很少,所以血漿的膠體滲透壓高于組織液.在血漿蛋白中，白蛋白的分子量遠(yuǎn)小于球蛋白，故血漿膠體滲透壓主要來自白蛋白。若白蛋白明顯減少，即使球蛋白增加而保持血漿蛋白總含量基本不變，血漿膠體滲透壓也將明顯降低。

　　血漿蛋白一般不能透過毛細(xì)血管壁，所以血漿膠體滲透壓雖小，但對于血管內(nèi)外的水平衡有重要作用（參見第四章第三節(jié))。由于血漿和組織液的晶體物質(zhì)中絕大部分不易透過細(xì)胞膜，所以細(xì)胞外液的晶體滲透壓的相對穩(wěn)定，對于保持細(xì)胞內(nèi)外的水平衡極為重要。

　　等滲溶液與等張溶液在臨床或生理實(shí)驗(yàn)使用的各種溶液中，其滲透壓與血漿滲透壓相等的稱為等滲溶液（如0.85%NaCI溶液)，高于或低于血漿滲透壓的則相應(yīng)地稱為高滲或低滲溶液。將正常紅細(xì)胞懸浮于不同濃度的NaCI溶液中即可看到：在等滲溶液中的紅細(xì)胞保持正常大小和雙凹圓碟形；在滲透壓遞減的一系列溶液中，紅細(xì)胞逐步脹大并雙側(cè)凸起，當(dāng)體積增加30%時(shí)成為球形；體積增加45%～60%則細(xì)胞膜損傷而發(fā)生溶血，這時(shí)血紅蛋白逸出細(xì)胞外，僅留下一個(gè)雙凹圓碟形細(xì)胞膜空殼，稱為影細(xì)胞（ghost cell)。正常人的紅細(xì)胞一般在0.42%NaCI溶液中時(shí)開始出現(xiàn)溶血,在0.35%NaCI溶液中時(shí)完全溶血.在某些溶血性疾病中,病人的紅細(xì)胞開始溶血及完全溶血的NaCI溶液濃度均比正常人高,即紅細(xì)胞的滲透抵抗性減小了，滲透脆性增加了。不同物質(zhì)的等滲溶液不一定都能使紅細(xì)胞的體積和形態(tài)保持正常;能使懸浮于其中的紅細(xì)胞保持正常體積和形狀的鹽溶液,稱為等張溶液.所謂“張力”實(shí)際是指溶液中不能透過細(xì)胞膜的顆粒所造成的滲透壓。例如NaCI不能自由透過細(xì)胞膜，所以0.85%NaCI既是等滲溶液,也是等張溶液；但如尿素，因?yàn)樗�是能自由通過細(xì)胞膜的，1.9%尿素溶液雖然與血漿等滲，但紅細(xì)胞置入其中后立即溶血。所以不是等張溶液。

　�。ㄋ�)血漿的pH值

　　正常人的血漿的pH值約為7.35-7.45。血漿pH值主要決定于血漿中主要的緩沖對，即NaHCO₃/H₂CO₃的比值。通常NaHCO₃/H₂CO₃比值為20。血漿中NaHCO₃/H₂CO₃外，尚有其他緩沖對。在血漿中有蛋白質(zhì)鈉鹽/蛋白質(zhì)、Na₂HPO₄/NaH₂PO₄，在紅細(xì)胞內(nèi)尚有血紅蛋白鉀鹽/血紅蛋白、氧合血紅蛋白鉀鹽/氧合血紅蛋白、Na₂HPO₄/NaH₂PO₄、KH₂PO₄、KHCO₃/H₂CO₃等緩沖對，都是很有效的緩沖對系統(tǒng)。一般酸性或堿性物質(zhì)進(jìn)入血液時(shí)，由于有這些緩沖系統(tǒng)的作用，對血漿pH值的影響已減至很小，特別是在肺和腎不斷的排出體內(nèi)過多的酸或堿的情況下，通常血漿pH值的波動范圍極小。

第二節(jié)　血細(xì)胞及其功能

　　血細(xì)胞包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板三類細(xì)胞，它們均起源于造血干細(xì)胞。在個(gè)體發(fā)育過程中，造血器官有一個(gè)變遷的程序。在胚胎發(fā)育的早期，是在卵黃囊造血，從胚胎第二個(gè)月開始，由肝、脾造血；胚胎發(fā)育到第五個(gè)月以后，肝、脾的造血活動逐漸減少，骨髓開始造血并逐漸增強(qiáng)；到嬰兒出生時(shí)，幾乎完全依靠骨髓造血，但在造血需要增加時(shí)，肝、脾可再參與造血以補(bǔ)充骨髓功能的不足。因此，此時(shí)的骨髓外造血具有代償作用。兒童到4歲以后，骨髓腔的增長速度已超過了造血組織增長的速度，脂肪細(xì)胞逐步填充多余的骨髓腔。到18歲左右，只有脊椎骨、肋骨、胸骨、顱骨和長骨近端骨骺處才有造血骨髓，但造血組織的總量已很充裕。成年人如果出現(xiàn)骨髓外造血，已無代償?shù)囊饬x，而是造血功能紊亂的表現(xiàn)。

　　造血過程，也就是各類血細(xì)胞的發(fā)育、成熟的過程，是一個(gè)連續(xù)而又區(qū)分為階段的過程。首先是造血干細(xì)胞（hemopietic stem cells)階段，處于這一階段的造血細(xì)胞為干細(xì)胞，它們既能通過自我復(fù)制（self renewal)以保持本身數(shù)量的穩(wěn)定，又能分化形成各系定向祖細(xì)胞（committedprogenitors)；第二個(gè)階段是定向祖細(xì)胞階段，處于這個(gè)階段的造血細(xì)胞，進(jìn)一步分化方向已經(jīng)限定，它們可以區(qū)分為：紅系祖細(xì)胞，即紅系集落形成細(xì)胞（CFU-E)，粒-單核系祖細(xì)胞（CFU-GM)，巨核系祖細(xì)胞（ CFU-MK)和 TB淋巴系祖細(xì)胞（CFU-TB)；第三個(gè)階段是形態(tài)可辯認(rèn)的前體細(xì)胞（precursors)階段，此時(shí)的造血細(xì)胞已經(jīng)發(fā)育成為形態(tài)上可以辨認(rèn)的各系幼稚細(xì)胞，這些細(xì)胞進(jìn)一步分別成熟為具有特殊細(xì)胞功能的各類終末血細(xì)胞，然后釋放進(jìn)入血液循環(huán)。造血細(xì)胞在經(jīng)歷上述發(fā)育成熟過程中，細(xì)胞自我復(fù)制的能力逐漸降低，而分化、增殖的能力逐漸增強(qiáng)，細(xì)胞數(shù)量逐步增大（圖3-1)

圖3-1造血細(xì)胞發(fā)育模式圖

　　一、紅細(xì)胞生理

　　1．紅細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)和功能 紅細(xì)胞（erythuocyte)是血液中數(shù)量最多的一種血細(xì)胞，正常男性每微升血液中平均約500萬個(gè)（5.0×10¹²/L),女性較少,平均約420萬個(gè)(4.2×10¹²/L).紅細(xì)胞含有血紅蛋白,因而使血液呈紅色.紅細(xì)胞在血液的氣體運(yùn)輸中有極重要的作用.在血液中由紅細(xì)胞運(yùn)輸?shù)难跫s為溶解于血漿的70倍;在紅細(xì)胞參與下,血漿運(yùn)輸二氧化碳的能力約為直接溶解于血漿的18倍(詳見第五章第三節(jié)).正常紅細(xì)胞呈雙凹圓碟形,平均直徑約8μm,周邊稍厚.這種細(xì)胞開頭的表面積與體積之比,較球形時(shí)為大,因而氣體可通過的面積也較大;由細(xì)胞中心到大部分表面的距離較短,因此氣體進(jìn)出紅細(xì)胞的擴(kuò)散距離也較短.這種形狀也有利于紅細(xì)胞的可塑性變形.紅細(xì)胞在全身血管中循環(huán)運(yùn)行,常要擠過口徑比它小的毛細(xì)血管和血竇間隙,這時(shí)紅細(xì)胞將發(fā)生卷曲變形,在通過后又恢復(fù)原狀,這種變形稱為塑性變形.表面積與體積的比值愈大,變形能力愈大,故雙凹圓碟形紅細(xì)胞的變形能力遠(yuǎn)大于異常情況下可能出現(xiàn)的球形紅細(xì)胞.紅細(xì)胞保持雙凹圓碟形需要消耗能量。

　　紅細(xì)胞膜是以脂質(zhì)雙分子層為骨架的半透膜。氧和二氧化碳等脂溶性氣體可以自由通過，尿素也可以自由透入。在電解質(zhì)中，負(fù)離子（如CI^-、HCO₃^-)一般較易通過紅細(xì)胞膜，而正離子卻很難通過。紅細(xì)胞內(nèi)Na⁺ 濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞外，而細(xì)胞內(nèi)K⁺濃度遠(yuǎn)高于細(xì)胞外，這種細(xì)胞內(nèi)外的Na⁺、K⁺濃度差主要是依靠細(xì)胞膜上Na⁺泵的活動來維持的。低溫貯存較久的血液，血漿內(nèi)K⁺濃度升高，就是由于低溫下代謝幾乎停止，Na⁺泵不能活動的緣故。

　　紅細(xì)胞結(jié)合和攜帶氧的過程并不消耗能量，血紅蛋白中的Fe²⁺也不被氧化，若Fe²⁺被氧化成Fe³⁺成為高鐵血紅蛋白，即失去攜氧能力。紅細(xì)胞消耗葡萄糖，主要是通過糖酵解和磷酸戊糖旁路，所產(chǎn)生的能量（以結(jié)合于ATP的形式)主要是用于供應(yīng)細(xì)胞膜上Na⁺泵的活動，用于保持低鐵血紅蛋白不致被氧化，也用于保持紅細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞的雙凹圓碟形。

　　2．紅細(xì)胞比容紅細(xì)胞在血液中所占的容積百分比，稱為紅細(xì)胞比容（hematocritvalue),可以用分血計(jì)（hematocrit)來測定。通常是將一定量的血液與抗凝劑混勻，置于用直徑2.5mm的平底玻璃管制成的分血計(jì)中，以每分鐘3000轉(zhuǎn)的速度離心半小時(shí)，使血細(xì)胞下沉壓緊，即可測出紅細(xì)胞比容。正常成年人的紅細(xì)胞比容，男性為40%-50%，女性為37%-48%。但這是從手臂等處淺靜脈抽血測定的數(shù)值，并且這時(shí)在壓緊的紅細(xì)胞之間有很少量血漿；同時(shí)，全身各類血管中，血液的紅細(xì)胞比容值也不盡相同。

　　3．正常紅細(xì)胞生成所必需的原料和其它因素在幼紅細(xì)胞的發(fā)育成熟過程中，細(xì)胞核的存在對于細(xì)胞分裂和合成血紅蛋白有著重要的作用。在這些階段，合成細(xì)胞核的主要構(gòu)成物質(zhì)—DNA必須有維生素B₁₂和葉酸作為輔酶。

　　維生素B₁₂是含鈷的有機(jī)化合物，多存在于動物性食品中。機(jī)體對維生素B₁₂的吸收必須要有內(nèi)因子(intrinsic factor)和R結(jié)合蛋白（Rprotein)參與。內(nèi)因子是由胃腺的壁細(xì)胞所分泌的一種糖蛋白，分子量在50000-60000之間，而R（rapid)蛋白是一種電泳速度很快的血漿蛋白。在酸性的胃液中，維生素B₁₂主要與R蛋白結(jié)合，到了小腸上段處胰蛋白酶將這種結(jié)合斷裂，維生素B₁₂轉(zhuǎn)而與內(nèi)因子結(jié)合。內(nèi)因子有兩個(gè)活性部位，一個(gè)部位可與維生素B₁₂結(jié)合，另一個(gè)部位則可與回腸上皮細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合。在正常情況下，內(nèi)因子-B₁₂復(fù)合物在小腸上段可保護(hù)維生素B₁₂不受小腸內(nèi)蛋白水解酶的破壞。當(dāng)復(fù)合物運(yùn)行至回腸段，便與回腸粘膜受體結(jié)合而被吸收進(jìn)入門脈系統(tǒng)血流，一部分貯存在肝，一部分又與運(yùn)輸維生素B₁₂的轉(zhuǎn)鈷蛋白Ⅱ（transcobalamineⅡ)結(jié)合，沿血液輸送到造血組織，參與紅細(xì)胞生成過程。當(dāng)胃的大部分被切除或胃腺細(xì)胞受損傷，機(jī)體缺乏內(nèi)因子，或體內(nèi)產(chǎn)生抗內(nèi)因子的抗體時(shí)，即可發(fā)生維生素B₁₂吸收障礙，影響幼紅細(xì)胞的分裂和血紅蛋白合成，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血，即大細(xì)胞性貧血。

　　葉酸是以蝶酰單谷氨酸的形式吸收的。吸收之后，在雙氫葉酸還原酶的催化下，形成四氫葉酸。存在于血漿中的葉酸幾乎全是四氫葉酸的單谷氨酸鹽。但進(jìn)入組織細(xì)胞后，又通過酶促作用，再轉(zhuǎn)變?yōu)槎喙劝彼猁}，才具有活性。葉酸缺乏時(shí)也引起與維生素B₁₂缺乏時(shí)相似的巨幼紅細(xì)胞性貧血。只是在維生素B₁₂缺乏時(shí)，還可伴有神經(jīng)系統(tǒng)和消化道癥狀。

　　合成血紅蛋白還必須有鐵作為原料，每亳升紅細(xì)胞需要1mg鐵，每天需要20-25mg鐵用于紅細(xì)胞生成，但人每天只需從食物中吸收1mg（約5%)以補(bǔ)充排泄的鐵，其余95%均來自人體鐵的再利用。機(jī)體貯存的鐵主要來自于破壞了的紅細(xì)胞。衰老的紅細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬后，血紅蛋白被消化而釋出血紅素中的Fe²⁺。這樣釋出的鐵即與鐵蛋白（ferritin)結(jié)合，此時(shí)的鐵為Fe³⁺,聚集成鐵黃素顆粒而沉淀于巨噬細(xì)胞內(nèi)。血漿中有一種運(yùn)鐵蛋白（transferrin)，可以來往運(yùn)行于巨噬細(xì)胞與幼紅細(xì)胞之間，以運(yùn)送鐵。貯存于鐵蛋白中的Fe³⁺，先還原成Fe²⁺再脫離鐵蛋白，而后與運(yùn)鐵蛋白結(jié)合。每分子運(yùn)鐵蛋白可以運(yùn)送兩個(gè)Fe²⁺，運(yùn)送到幼紅細(xì)胞后，又可反復(fù)作第二次運(yùn)輸。此外，還可以通過巨噬細(xì)胞與紅母細(xì)胞直接接觸，以提供合成血紅蛋白所需的鐵。由于慢性出血等原因，體內(nèi)貯存的鐵減少，或造血功能增強(qiáng)而供鐵不夠，均可引起小細(xì)胞性貧血，這主要是合成血紅蛋白不足。此外，紅細(xì)胞生成還需要氨基酸和蛋白質(zhì)、維生素B₆、B₂、C、E，微量元素銅、錳、鈷和鋅等。

　　4．紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)　每個(gè)成年人體內(nèi)約有25×10¹²個(gè)紅細(xì)胞，每24小時(shí)便有0.8%的紅細(xì)胞進(jìn)行更新，也就是說每分鐘約有160×10⁶個(gè)紅細(xì)胞生成；當(dāng)機(jī)體有需要時(shí)，如失血或某些疾病使紅細(xì)胞壽命縮短時(shí)，紅細(xì)胞的生成率還能在正常基礎(chǔ)上增加數(shù)倍。目前已經(jīng)證明有兩種調(diào)節(jié)因子分別調(diào)制著兩個(gè)不同發(fā)育階段紅系祖細(xì)胞的生長。一種是早期的紅系祖細(xì)胞，稱為爆式紅系集落形成單位（burst forming unit-erythroid,BFU-E)，這是因?yàn)樗鼈冊隗w外培養(yǎng)中能形成很大的細(xì)胞集落，組成集落的細(xì)胞散布成物體爆炸的形狀，這種早期祖細(xì)胞的生長和在體外形成集落都依賴于一種稱為爆式促進(jìn)因子（burst promoting activitor,BPA)的刺激作用。BPA是一類分子量為25000-40000的糖蛋白，以早期紅系祖細(xì)胞BFU-E為作用的靶細(xì)胞，可能是促進(jìn)更多的BFU-E從細(xì)胞周期中的靜息狀態(tài)（G₀期)進(jìn)入DNA合成期（S期)，因而使早期祖細(xì)胞加強(qiáng)增殖活動。另一種是晚期的紅系祖細(xì)胞，稱為紅系集落形成單位（colony forming unit-erythroid,CFU-E)，它們在體外培養(yǎng)中只能形成較小的集落。晚期紅系祖細(xì)胞對BPA不敏感，但主要接受促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO)的調(diào)節(jié)。促紅細(xì)胞生成素是一種熱穩(wěn)定（80℃)的糖蛋白，分子量為34000。當(dāng)組織中氧分壓降低時(shí)，血漿中的促紅細(xì)胞生成素的濃度增加，它促進(jìn)紅系祖細(xì)胞向前體細(xì)胞分化，又加速這些細(xì)胞的增殖，結(jié)果使骨髓中能合成血紅蛋白的幼紅細(xì)胞數(shù)增加，網(wǎng)織紅細(xì)胞加速從骨髓釋放。早在本世紀(jì)50年代，動物實(shí)驗(yàn)已顯示了促紅細(xì)胞生成素活性的存在，以后又確定促紅細(xì)胞生成素主要由腎組織產(chǎn)生。切除雙腎后，血漿中促紅細(xì)胞生成素的濃度急劇降低。用分子生物學(xué)手段進(jìn)一步證明，從腎組織細(xì)胞中已提取出編碼促紅細(xì)胞生成素的Mrna 和Cdna，還確定促紅細(xì)胞生成素和mRNA和cDNA，還確定促紅細(xì)胞生成素基因定位在7號染色體上。近年來有跡象提示人類的某些血液病，如再生障礙性貧血是紅系祖細(xì)胞促紅細(xì)胞生成素受體有缺陷所致（圖3-2)。

圖3-2 EPOA調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的反饋調(diào)節(jié)環(huán)

　　促紅細(xì)胞生成素主要由腎組織產(chǎn)生，但腎外，如肝臟，也有小量生成。晚期腎病患者，腎臟產(chǎn)生EPO已基本停止，但體內(nèi)仍有小量EPO促使骨髓繼續(xù)產(chǎn)生紅細(xì)胞。

　　其他一些激素，包括雄激素、甲狀腺激素和生長激素，都可增強(qiáng)促紅細(xì)胞生成素的作用；雌激素則有抑制紅細(xì)胞生成的作用。這可能是男性的紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白量高于女性的原因。

　　二、白細(xì)胞生理

　　白細(xì)胞（leukocyte)是一類有核的血細(xì)胞。正常成年人白細(xì)胞總數(shù)是4000-10000/μ1，每日不同的時(shí)間和機(jī)體不同的功能狀態(tài)下，白細(xì)胞在血液中的數(shù)目是有較大范圍變化的。當(dāng)每微升超過10000個(gè)白細(xì)胞時(shí)，稱為白細(xì)胞增多，而每微升少于4000個(gè)白細(xì)胞時(shí)，稱為白細(xì)胞減少。機(jī)體有炎癥時(shí)常出現(xiàn)白細(xì)胞增多。

　　白細(xì)胞不是一個(gè)均一的細(xì)胞群，根據(jù)其形態(tài)、功能和來源部位可以分為三大類：粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（表3-3)。白細(xì)胞與紅細(xì)胞和血小板一樣都起源于骨髓中的造血干細(xì)胞，在細(xì)胞發(fā)育過程中又都是經(jīng)歷定向祖細(xì)胞、前體細(xì)胞，而后成為具有各種細(xì)胞功能的成熟白細(xì)胞。

表3-3 血液中各類白細(xì)胞計(jì)數(shù)（細(xì)胞/μL)

　　引自Schmidt,R.F.&Thews,G,1989

　　白細(xì)胞的分化和增殖受到一組造血76生長因子（hematopoieticgrowth factor,HGF)的調(diào)節(jié)。這些因子從淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生成并分泌，是一類糖蛋白。由于有些造血生長因子在體外可刺激造血細(xì)胞生成集落，故又稱為集落刺激因子（clony stimulating factor, CSF)。目前從結(jié)構(gòu)到功能已經(jīng)充分闡明的集落刺激因子有M-CSF、G-CSF、GM-CSF、Multi-CSF、Meg-CSFt 和EPO等6種，除了EPO是調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成因子之外，其余因子均參與調(diào)節(jié)白細(xì)胞的生成。這些因子中有的作用是廣譜的，如Multi-CSF和GM-CSF（G是粒細(xì)胞縮寫，M是單核細(xì)胞的縮寫)的作用可以影響多系造血祖細(xì)胞的生成和發(fā)育，而其它一些因子（如G-CSF、M-CSF、GM-CSF)作用較為局限，只作用于某一系的造血祖細(xì)胞。所有這些因子除了作用于祖細(xì)胞，還能影響成熟白細(xì)胞的功能。此外，還有一類抑制性因子，如粒細(xì)胞抑素、乳鐵蛋白和轉(zhuǎn)化生成因子-β等，它們或是直接抑制白細(xì)胞的增殖、生長、或是限制上述的一些生長因子的釋放或作用。

　　淋巴細(xì)胞的生成過程與其它白細(xì)胞有一些不同。在干細(xì)胞分化的早期，淋巴干細(xì)胞首先從多能干細(xì)胞分化出來。這些淋巴干細(xì)胞隨血流進(jìn)入初級（或中樞)淋巴器官，即骨髓和胸腺，在這里它們發(fā)育成定向淋巴細(xì)胞（commmittde lymphocyte)。在骨髓中發(fā)育的稱為B細(xì)胞；在胸腺中發(fā)育的稱為T細(xì)胞。隨后，B和T細(xì)胞均隨血流轉(zhuǎn)移到二級（或外周)淋巴器官，即淋巴結(jié)和脾，在那里它們與某種抗原接觸后即分化和增殖成為真正具有免疫功能的細(xì)胞，如漿細(xì)胞和T效應(yīng)細(xì)胞（t effector cell)。淋巴細(xì)胞在生長成熟過程中接受一組稱為白細(xì)胞介素（interleukins,ILs)的細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，T細(xì)胞在胸腺中還接受胸腺激素的作用（圖3-3)。

圖3-3 T細(xì)胞的成熟和分化

　　所有的白細(xì)胞都能作變形運(yùn)動，憑藉這種運(yùn)動白細(xì)胞得以穿過血管壁，這一過程稱作血細(xì)胞滲出（diapedisis)。白細(xì)胞具有趨向某些化學(xué)物質(zhì)游走的特性，稱為趨化性。體內(nèi)具有趨化作用的物質(zhì)包括：細(xì)菌毒素、細(xì)菌或人體細(xì)胞的降解產(chǎn)物，以及抗原-性體復(fù)合物等。白細(xì)胞按照這些物質(zhì)的濃度梯度游走到這些物質(zhì)的周圍，把異物包圍起來并吞入胞漿內(nèi)，這稱為吞噬作用。每類白細(xì)胞都具有某些酶類，如蛋白酶、多肽酶、淀粉酶、脂酶和脫氧核糖核酸酶等。在白細(xì)胞總數(shù)中，有一半以上存在于血管外的細(xì)胞間隙內(nèi)，有30%以上貯存在骨髓內(nèi)，其余的才是在血管中流動的。這些白細(xì)胞憑藉血液的運(yùn)輸，從它們生成的器官，即骨髓和淋巴組織，到達(dá)發(fā)揮作用的部位。

　�。ㄒ�)粒細(xì)胞

　　約有60%的白細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)具有顆粒，因而把它們稱為粒細(xì)胞。又根據(jù)胞質(zhì)中顆粒的染色性質(zhì)不同將粒細(xì)胞區(qū)分為：中性、嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞，這三類細(xì)胞的比例見表3-3。粒細(xì)胞在血流中停留時(shí)間很短暫，一般從數(shù)小時(shí)至2天。

　　1．中性粒細(xì)胞絕大部分的粒細(xì)胞屬中性粒細(xì)胞。每微升血液中約有4500個(gè)中性粒細(xì)胞。由于這些細(xì)胞的細(xì)胞核的形態(tài)特殊，又稱為多形核白細(xì)胞。中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)停留的時(shí)間平均只有6-8小時(shí)，它們很快穿過血管壁進(jìn)入組織發(fā)揮作用，而且進(jìn)入組織后不再返回血液中來。在血管中的中性粒細(xì)胞，約有一半隨血流循環(huán)，通常作白細(xì)胞計(jì)數(shù)只反映了這部分中性粒細(xì)胞的情況；另一半則附著在小血管壁上。同時(shí)，在骨髓中尚貯備了約2.5×10¹²個(gè)成熟中性粒細(xì)胞,在機(jī)體需要時(shí)可立即動員大量這部分粒細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)血流。

　　中性粒細(xì)胞在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用，它處于機(jī)體抵御微生物病原體，特別是在化膿性細(xì)菌入侵的第一線，當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，它們被趨化性物質(zhì)吸引到炎癥部位。由于它們是藉糖酵解獲得能量，因此在腫脹并血流不暢的缺氧情況下仍能夠生存，它們在這里形成細(xì)胞毒存在破壞細(xì)菌和附近組織的細(xì)胞膜。由于中性粒細(xì)胞內(nèi)含有大量溶酶體酶，因此能將吞噬入細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌和組織碎片分解，這樣，入侵的細(xì)菌被包圍在一個(gè)局部，并消滅，防止病原微生物在體內(nèi)擴(kuò)散。當(dāng)中性粒細(xì)胞本身解體時(shí)，釋出各溶酶體酶類能溶解周圍組織而形成膿腫。

　　中性粒細(xì)胞的細(xì)胞膜能釋放出一種不飽和脂肪酸——花生四烯酸，在酶的作用下，由它再進(jìn)一步生成一組旁分泌激素物質(zhì)，如血栓素和前列腺素等，這類物質(zhì)對調(diào)節(jié)血管口徑和通透性有明顯的作用，還能引起炎癥反應(yīng)和疼痛，并影響血液凝固（參看本章第三節(jié)及圖3-8)。

　　2．嗜堿性粒細(xì)胞 在白細(xì)胞中嗜堿性細(xì)胞占0.5%-1%，即50個(gè)細(xì)胞/μ1。平均循環(huán)時(shí)間是12小時(shí)。這類粒細(xì)胞的胞質(zhì)中存在較大和堿性染色很深的顆粒。顆粒內(nèi)含有肝素和組織胺。近年來發(fā)現(xiàn)嗜堿性粒細(xì)胞參與體內(nèi)的脂肪低謝。當(dāng)食物中的脂肪被腸吸收后，周圍血液中的嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)隨即增加。嗜堿性粒細(xì)胞釋放出肝素（heparin)，激活在血漿中的脂肪分解。這是由于肝素作為脂酶的輔基增強(qiáng)了脂酶的作用。結(jié)果加快了由脂肪分解為游離脂肪酸的過程。

　　嗜堿性粒細(xì)胞釋放的組胺與某些異物（如花粉)引起過敏反應(yīng)的癥狀有關(guān)（請參考免疫學(xué)教材)。

　　此外，嗜堿性粒細(xì)胞被激活時(shí)還釋放一種稱為嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子A（eosinophile chemotactic factor A)的小肽，這種因子能把嗜酸性粒細(xì)胞吸引過來，聚集于局部以限制嗜堿性粒細(xì)胞在過敏反應(yīng)中的作用。

　　3．嗜酸性粒細(xì)胞 血液中嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的2%-4%，即100-350個(gè)細(xì)胞/μ1。血液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目有明顯的晝夜周期性波動，清晨細(xì)胞數(shù)減少，午夜時(shí)細(xì)胞數(shù)增多。這種細(xì)胞數(shù)的周期性變化是與腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素量的晝夜波動有關(guān)的。當(dāng)血液中皮質(zhì)激素濃度增高時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少；而當(dāng)皮質(zhì)激素濃度降低時(shí)，細(xì)胞數(shù)增加。嗜酸性粒細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)含有較大的、橢圓形的嗜酸性顆粒。這類白細(xì)胞也具有吞噬功能。嗜酸性粒細(xì)胞在體內(nèi)的作用是：①限制嗜堿性粒細(xì)胞在速發(fā)性過敏反應(yīng)中的作用。當(dāng)嗜堿性粒細(xì)胞被激活時(shí)，釋放出趨化因子，使嗜酸性粒細(xì)胞聚集到同一局部，并從三個(gè)方面限制嗜堿性粒細(xì)胞的活性：一是嗜酸性粒細(xì)胞可產(chǎn)生前列腺素E使嗜堿性粒細(xì)胞合成釋放生物活性物質(zhì)的過程受到抑制；二是嗜酸性粒細(xì)胞可吞噬嗜堿性粒細(xì)胞所排出的顆粒，使其中含有生物活性物質(zhì)不能發(fā)揮作用；三是嗜酸性粒細(xì)胞能釋放組胺酶等酶類，破壞嗜堿性粒細(xì)胞所釋放的組胺等活性物質(zhì)。②參與對蠕蟲的免疫反應(yīng)。在對蠕蟲的免疫反應(yīng)中，嗜酸性粒細(xì)胞有重要的作用。這類粒細(xì)胞的細(xì)胞膜上分布有免疫球蛋白Fc片斷和補(bǔ)體C₃的受體。在已經(jīng)對這種蠕蟲具有免疫性的動物體內(nèi)，產(chǎn)生了特異性的免疫球蛋白IgE。蠕蟲經(jīng)過特異性IgE和C₃的調(diào)理作用后，嗜酸性粒細(xì)胞可借助于細(xì)胞表現(xiàn)的Fc受體和C₃受體粘著于蠕蟲上，并且利用細(xì)胞溶酶體內(nèi)所含的過多氧化物酶等酶類損傷蠕蟲體。在有寄生蟲感染、過敏反應(yīng)等情況時(shí)，常伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多。

　�。ǘ�)單核細(xì)胞

　　第二類白細(xì)胞稱為單核細(xì)胞，胞體較大，直徑約為15-30酶μm，胞質(zhì)內(nèi)沒有顆粒，它們約占血液中白細(xì)胞數(shù)的4%-8%。單核細(xì)胞來源于骨髓中的造血干細(xì)胞，并在骨髓中發(fā)育。當(dāng)它們從骨髓進(jìn)入血流時(shí)仍然是尚未成熟的細(xì)胞。與其他血細(xì)胞比較，單核細(xì)胞內(nèi)含有更多的非特異性脂酶，并且具有更強(qiáng)的吞噬作用。單核細(xì)胞在血液中停留2-3天后遷移到周圍組織中，細(xì)胞體積繼續(xù)增大，直徑可達(dá)50-80μm，細(xì)胞內(nèi)所含的溶酶體顆粒和線粒體的數(shù)目也增多，成為成熟的細(xì)胞。固定在組織中的單核細(xì)胞稱為組織巨噬細(xì)胞，它們經(jīng)常大量存在于淋巴結(jié)、肺泡壁、骨髓、肝和脾等器官。激活了的單核細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞能生成并釋放多種細(xì)胞毒、干擾素和白細(xì)胞介素，參與機(jī)體防衛(wèi)機(jī)制，還產(chǎn)生一些能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞生長的因子。在炎癥周圍單核細(xì)胞能進(jìn)行細(xì)胞分裂，并包圍異物。

　�。ㄈ�)淋巴細(xì)胞

　　淋巴細(xì)胞是免疫細(xì)胞中的一大類，它們在免疫應(yīng)答過程中起著核心作用。根據(jù)細(xì)胞成長發(fā)育的過程和功能的不同，淋巴細(xì)胞分成T細(xì)胞和B細(xì)胞兩類。在功能上T細(xì)胞主要與細(xì)胞免疫有關(guān)，B細(xì)胞則主要與體液免疫有關(guān)。

　　1．T細(xì)胞 在血液的淋巴細(xì)胞中，約占70%-80%，在血液和淋巴組織之間反復(fù)循環(huán)，還可以停留在外周淋巴器官如淋巴結(jié)中。淋巴細(xì)胞的壽命較長，一般為數(shù)月，有的長達(dá)一年以上。T細(xì)胞被特異性的抗原物質(zhì)激活后，進(jìn)行增殖和分化，形成在功能上各異的兩類細(xì)胞，即T免疫效應(yīng)細(xì)胞T記憶細(xì)胞（t memory cell)。

　　根據(jù)T效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞表面特征的不同可區(qū)分為T₄和T₈兩個(gè)亞群，而這些亞群還可根據(jù)不同的功能再分為不同類型。屬于T₄亞群的有：淋巴因子T細(xì)胞（t lymphokine cell,T_L)、誘導(dǎo)性T細(xì)胞（T inductor cells,T₁)和輔助性T細(xì)胞（t helper cells, T_H)。淋巴因子T細(xì)胞能通過釋放淋巴因子激活巨噬細(xì)胞和造血干細(xì)胞；T誘導(dǎo)性細(xì)胞能釋放白細(xì)胞介素-2（interlukin-2)，促進(jìn)其他T細(xì)胞的成熟分化，而輔助性T細(xì)胞能產(chǎn)生一種B細(xì)胞生長因子（b cell growth factor)，促使B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，影響抗體的產(chǎn)生。

　　T₈亞型細(xì)胞，根據(jù)其功能可以再分為能抑制B細(xì)胞和T細(xì)胞活性的抑制性T細(xì)胞（t suppressor cells,Ts),和對帶有特異抗原的靶細(xì)胞具有殺傷作用的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（t cytotoxic cells, Tc)。由此可見，T細(xì)胞除了具有細(xì)胞免疫作用外，它們還具有調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞特別是B細(xì)胞的功能。

　　長壽命的記憶T細(xì)胞在血液中不斷循環(huán)，當(dāng)他們再次遇到曾經(jīng)接觸過的抗原時(shí)，即使相隔幾年之久仍能加以“識別”。在第二次與抗原體接觸時(shí)能激發(fā)一種繼發(fā)反應(yīng)，這種反應(yīng)比原發(fā)反應(yīng)更強(qiáng)烈的引起細(xì)胞增殖，在短時(shí)間內(nèi)形成大量的效應(yīng)T細(xì)胞。T細(xì)胞各亞群的關(guān)系見圖3-3。

　　2．B細(xì)胞 在血液中B細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的15%。固定在B細(xì)胞膜表面的免疫球蛋白（主要是單體IgM和IgD)是抗原的特異性受體。當(dāng)它們初次與某一個(gè)抗原接觸而被致敏時(shí)，一部分B細(xì)胞即分化成熟為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞即開始生成對該抗原特異的免疫球蛋白并將它們釋放到周圍的組織液中，這就是免疫抗體。只有當(dāng)某些調(diào)節(jié)性因子，如由輔助性T細(xì)胞所釋放的淋巴因子和巨噬細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素-1存在時(shí)，B細(xì)胞才能被抗原激活。漿細(xì)胞不再在血液中循環(huán)，在它們生存的2-3天時(shí)間里一直停留在組織中。

　　有小部分受抗原刺激的B細(xì)胞發(fā)展成為記憶性B細(xì)胞，壽命很長，且保持特異性，由它們增殖生成的后代細(xì)胞也保持著這種特異性。當(dāng)它們再次接觸具有同樣特異性的抗原時(shí)，便能迅速被激活，成為特異B淋巴母細(xì)胞。由記憶性B細(xì)胞增殖生成的后代細(xì)胞愈多，被特異性抗原、激活的B細(xì)胞數(shù)也愈多�？梢夿細(xì)胞系統(tǒng)的“記憶”能力是取決于具有抗原特異性的記憶細(xì)胞數(shù)目的多少。

　　在血液中，除了T細(xì)胞和B細(xì)胞之外還有一類淋巴細(xì)胞，根據(jù)它們的細(xì)胞表面標(biāo)志既不歸屬于B細(xì)胞，也不歸屬于T細(xì)胞。這類細(xì)胞稱為裸細(xì)胞（null cell),約占血液中淋巴細(xì)胞總數(shù)的5%-10%。目前受注意的裸細(xì)胞有殺傷細(xì)胞（killer cell,K細(xì)胞)和自然殺傷細(xì)胞（matiral killer cell,NK細(xì)胞)，K細(xì)胞上具有免疫球蛋白IgG的Fc片段受體，當(dāng)表面覆蓋有IgG（抗體)的靶細(xì)胞與K細(xì)胞接觸時(shí)，IgG分子的Fc片段可與K細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，激發(fā)K細(xì)胞的殺傷作用。由此可見，K細(xì)胞的殺傷作用是抗原依賴性的，但抗原是非特異的。至于NK細(xì)胞，雖然也是殺傷細(xì)胞，但其殺傷作用不依賴于抗原和抗體的存在。NK細(xì)胞廣泛分布在血液和外周淋巴器官，對殺傷腫瘤細(xì)胞有重要作用。干擾素能活化NK細(xì)胞，而白細(xì)胞介素-2能刺激NK細(xì)胞的增殖和產(chǎn)生干擾素，因而增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷作用。

　　三、血小板生理

　　血小板（platelets, thrombocyte)是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿解脫落下來的小塊胞質(zhì)。巨核細(xì)胞雖然在骨髓的造血細(xì)胞中為數(shù)最少，僅占骨髓有核細(xì)胞總數(shù)的0.05%，但其產(chǎn)生的血小板卻對機(jī)體的止血功能極為重要。每個(gè)巨核細(xì)胞均可產(chǎn)生1000-6000個(gè)血小板。

　　正常成年人的血小板數(shù)量是150000-350000個(gè)/μ/（150-350×10⁹/L)。血小板有維護(hù)血管壁完整性的功能。當(dāng)血小板數(shù)減少到50000個(gè)/μl（50×10⁹/L)以下時(shí)，微小醫(yī)學(xué)全在線創(chuàng)傷或僅血壓增高也使皮膚和粘膜下出現(xiàn)血瘀點(diǎn)，甚至出現(xiàn)大塊紫癜�？赡苡捎谘�小板能隨時(shí)沉著于血管壁以填充內(nèi)皮細(xì)胞脫落留下的空隙；而且，用同位素標(biāo)記血小板示蹤和電子顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)血小板可以融合入血管內(nèi)皮細(xì)胞，因而可能對保持內(nèi)皮細(xì)胞完整或?qū)��?nèi)皮細(xì)胞修復(fù)有重要作用。當(dāng)血小板太少時(shí)，這些功能就難以完成而產(chǎn)生出血傾向。

　　循環(huán)血液中的血小板一般處于“靜止”狀態(tài)。但當(dāng)血管受損傷時(shí)，通過表面接觸和某些凝血因子的作用，血小板轉(zhuǎn)入激活狀態(tài)。激活了的血小板能釋放一系列對止血過程必需的物質(zhì)，關(guān)于血小板在止血過程中的作用可參看本章第三節(jié)。

　　生成血小板的巨核細(xì)胞也是從骨髓中的造血干細(xì)胞分化發(fā)展來的。造血干細(xì)胞首先分化生成巨核系祖細(xì)胞，也稱巨核系集落形成單位（colony forming unit-megakaryocyte,CFU-Meg)。祖細(xì)胞階段的細(xì)胞核內(nèi)的染色體一般是2-3倍體。當(dāng)祖細(xì)胞是2倍體或4倍體時(shí)，細(xì)胞具有增殖能力，因此這是巨核細(xì)胞系增加細(xì)胞數(shù)量的階段。當(dāng)巨核系祖細(xì)胞進(jìn)一步分化為8-32倍體的巨核細(xì)胞時(shí)，胞質(zhì)開始分化，內(nèi)膜系統(tǒng)逐漸完備。最后有一種膜性物質(zhì)把巨核細(xì)胞的胞質(zhì)分隔成許多小區(qū)。當(dāng)每個(gè)小區(qū)被完全隔開時(shí)即成為血小板，一個(gè)個(gè)血小板通過靜脈竇竇壁內(nèi)皮間的空隙從巨核細(xì)胞脫落，進(jìn)入血流。

　　巨核細(xì)胞增殖、分化的調(diào)節(jié)機(jī)制類似于紅細(xì)胞系生成的調(diào)節(jié)，至少受兩種調(diào)節(jié)因子分別對兩個(gè)分化階段進(jìn)行調(diào)節(jié)。這兩種調(diào)節(jié)因子是：巨核系集落刺激因子（Meg-CSF)和促血小板生成素（thrombopoietin,TPO)。

　　巨核系集落刺激因子是主要作用于祖細(xì)胞階段的調(diào)節(jié)因子，它的作用是調(diào)節(jié)巨核系祖細(xì)胞的增殖。骨髓中巨核細(xì)胞總數(shù)減少時(shí)促使該調(diào)節(jié)因子的生成增加，Meg-CSF是一種低分子糖蛋白，分子量約為46000，它與促血小板生成素具有完全不同的免疫學(xué)性質(zhì)。

　　促血小板生成素也是一種糖蛋白，當(dāng)血流中血小板減少時(shí)，促血小板生成素在血液中的濃度即增加。該調(diào)節(jié)因子的作用包括：①增強(qiáng)祖細(xì)胞的DNA合成和增加細(xì)胞多倍體的倍數(shù)；②刺激巨核細(xì)胞合成蛋白質(zhì)；③增加巨核細(xì)胞的總數(shù)，結(jié)果增加了血小板的生成。根據(jù)去腎大鼠出現(xiàn)血小板減少時(shí)血液中促血小板生成素的濃度不增加的事實(shí)，推測腎是產(chǎn)生促血小板生成素的部位。

　　四、血細(xì)胞的破壞

　　血細(xì)胞常因衰老而被破壞，但也可因意外和各種病理原因而被破壞。破壞的方式各種血細(xì)胞不盡相同，這與各種細(xì)胞功能不同有關(guān)。

　�。ㄒ�)紅細(xì)胞的破壞

　　紅細(xì)胞的平均壽命約為120天。在這期間，平均每個(gè)紅細(xì)胞血管內(nèi)循環(huán)流動約27km，在“旅途”中常常需要擠過去比它小的毛細(xì)血管及孔隙，因而不得不變形。當(dāng)紅細(xì)胞逐漸衰老時(shí)，細(xì)胞變形能力減退而脆性增加，在血流湍急處可因機(jī)械沖擊而破損，在通過微小孔隙時(shí)也發(fā)生困難，因而特別容易停滯在脾和骨髓中被巨噬細(xì)胞所吞噬。事實(shí)上，任何組織都能使紅細(xì)胞解體，這可從皮下出血的青紫塊都會逐漸消失的事實(shí)證明。

　　紅細(xì)胞在血管內(nèi)破損而發(fā)生溶血，所釋出的血紅蛋白立即與一種血漿a₂-球蛋白—觸珠蛋白結(jié)合；但溶血嚴(yán)重達(dá)到每100m1血漿有100mg血紅蛋白時(shí)，血漿中的觸珠蛋白已不夠用，未能與觸珠蛋白結(jié)合的血紅蛋白將經(jīng)腎從尿中排出。與觸珠蛋白結(jié)合的血紅蛋白雖不致被排出，但將被肝攝取，脫鐵血紅素轉(zhuǎn)變?yōu)槟懮�素，鐵則以鐵黃素的形式沉著于肝細(xì)胞內(nèi)。在脾內(nèi)被吞蝕的衰老紅細(xì)胞，經(jīng)消化后，鐵可再利用，而脫鐵血紅素也轉(zhuǎn)變?yōu)槟懮�素，運(yùn)送到肝處理。

　�。ǘ�)血小板的破壞

　　血小板進(jìn)入血液后，只在開始兩天具有生理功能，但平均壽命可有7-14天。

　　在生理止血活動中，血小板聚集后本身將解體并釋出全部活性物質(zhì)；它也可能融入血管內(nèi)皮細(xì)胞。這樣看來，血小板除衰老破壞外，還可能在發(fā)揮其生理功能時(shí)被消耗。但是用⁵¹Cr或³²P標(biāo)記血小板觀察其破壞的情況，發(fā)現(xiàn)血小板的破壞也隨血小板的“日齡”而增多，即主要是衰老爾后被破壞。曾經(jīng)對一些接受了抗凝處理的人進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)這時(shí)血凝過程雖被阻止，但血小板的壽命也不延長。這些事實(shí)，傾向于說明了平時(shí)的血管內(nèi)凝血并不強(qiáng)（也可能這種凝血程度很小)，不致影響全部血小板的平均壽命。衰老的血小板是在脾、肝和肺組織中被吞噬的。

　　白細(xì)胞的壽命較難準(zhǔn)確判斷。因?yàn)椋�粒�?xì)胞和單核細(xì)胞主要是在組織中發(fā)揮作用的；淋巴細(xì)胞則往返循環(huán)于血液-組織液-淋巴之間，而且尚可增殖分化。一般來說，中性粒細(xì)胞在循環(huán)血液中停留8小時(shí)左右即進(jìn)入組織，一般三、四天后將衰老死亡；若有細(xì)菌入侵，粒細(xì)胞在吞噬活動中可釋出溶酶體酶過多而發(fā)生“自我溶解”，與破壞的細(xì)菌和組織片共同構(gòu)成膿。

第三節(jié)　生理止血、血液凝固與纖維蛋白溶解

　　小血管損傷后血液將從血管流出，但在正常人，數(shù)分鐘后出血將自行停止，稱為生理止血。用一個(gè)小撞針或注射針刺破耳垂或指尖使血液流出，然后測定出血延續(xù)的時(shí)間，這一段時(shí)間稱為出血時(shí)間（bleeding time)。出血時(shí)間的長短可以反映生理止血功能的狀態(tài)。正常出血時(shí)間為1-3分鐘。血小板減少，出血時(shí)間即相應(yīng)延長，這說明血小板在生理止血過程中有重要作用；但是血漿中一些蛋白質(zhì)因子所完成的血液凝固過程也十分重要。凝血有缺陷時(shí)�？沙鲅�不止。

　　生理止血過程包括三部分功能活動。首先是小血管于受傷后立即收縮，若破損不大即可使血管封閉；主要是由損傷刺激引起的局部縮血管反應(yīng)，但持續(xù)時(shí)間很短。其次，更重要的是血管內(nèi)膜損傷，內(nèi)膜下組織暴露，可以激活血小板和血漿中的凝血系統(tǒng)；由于血管收縮使血流暫�；驕p緩，有利于激活的血小板粘附于內(nèi)膜下組織并聚集成團(tuán)，成為一個(gè)松軟的止血栓以填塞傷口。接著，在局部又迅速出現(xiàn)血凝塊，即血漿中可溶的纖維蛋白源轉(zhuǎn)變成不溶的纖維蛋白分子多聚體，并形成了由血纖維與血小板一道構(gòu)成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。與此同時(shí)，血漿中也出現(xiàn)了生理的抗凝血活動與纖維蛋白溶解活性，以防止血凝塊不斷增大和凝血過程漫延到這一局部以外。顯然，生理止血主要由血小板和某些血漿成分共同完成。

　　一、血凝、抗凝與纖維蛋白溶解

　　血液離開血管數(shù)分鐘后，血液就由流動的溶膠狀態(tài)變成不能流動的膠凍狀凝塊，這一過程稱為血液凝固（bloodcoagulation)或血凝。在凝血過程中，血漿中的纖維蛋白源轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿难�纖維。血纖維交織成網(wǎng)，將很多血細(xì)胞網(wǎng)羅在內(nèi)，形成血凝塊。血液凝固后1-2小時(shí)，血凝塊又發(fā)生回縮，并釋出淡黃色的液體，稱為血清。血清與血漿的區(qū)別，在于前者缺乏纖維蛋白原和少量參與血凝的其他血漿蛋白質(zhì)，但又增添了少量血凝時(shí)由血小板釋放出來的物質(zhì)。

　　血漿內(nèi)具備了發(fā)生凝血的各種物質(zhì)，所以將血液抽出放置于玻璃管內(nèi)即可凝血。血漿內(nèi)又有防止血液凝固的物質(zhì)，稱為抗凝物質(zhì)（anticoagulant)。血液在血管內(nèi)能保持流動，除其他原因外，抗凝物質(zhì)起了重要的作用。血管內(nèi)又存在一些物質(zhì)可使血纖維再分解，這些物質(zhì)構(gòu)成纖維蛋白溶解系統(tǒng)（簡稱纖溶系統(tǒng))（fibrinloytic system)。

　　在生理止血中，血凝、抗凝與纖維蛋白溶解相互配合，既有效地防止了失血，又保持了血管內(nèi)血流暢通。

　�。ㄒ�)血液凝固

　　凝血因子血漿與組織中直接參與凝血的物質(zhì)，統(tǒng)稱為凝血因子（blood clottingfactors)，其中已按國際命名法用羅馬數(shù)字編了號的有12種（表3-4)。此外，還有前激肽釋放酶、高分子激肽原以及來自血小板的磷脂等直接參與凝血過程。除因子Ⅳ與磷脂外，其余已知的凝血因子都是蛋白質(zhì)，而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽釋放酶都是蛋白酶。這些蛋白酶都屬于內(nèi)切酶，即每一種酶只能水解某兩種氨基酸所形成的肽鍵。因而不能將某一知肽鏈分解成很多氨基酸，而只能是對某一條肽鏈進(jìn)行有限的水解。通常在血液中，因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是無活性的酶原，必須通過有限水解在其肽鏈上一定部位切斷或切下一個(gè)片段，以暴露或形成活性中心，這些因子才成為有活性的酶，這個(gè)過程稱為激活。被激活的酶，稱為這些因子的“活性型”，習(xí)慣上于該因子代號的右下角加一“a”字來表示。如凝血酶原被激活為凝血酶，即由因子Ⅱ變成因子Ⅱa。因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的，但必須有因子Ⅲ（即組織凝血激酶)同時(shí)存在才能起作用，而在正常時(shí)因子Ⅲ只存在于血管外，所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

表3-4 按國際命名法編號的凝血因子

　　凝血過程凝血過程基本上是一系列蛋白質(zhì)有限水解的過程，凝血過程一旦開始，各個(gè)凝血因子便一個(gè)激活另一個(gè)，形成一個(gè)“瀑布”樣的反應(yīng)鏈直至血液凝固。凝血過程大體

圖3-4凝血過程的三個(gè)階段簡圖

上可分為三個(gè)階段（圖3-4)：即因子χ激活成χa；因子Ⅱ（凝血酶原)激活成Ⅱa（凝血酶)；因子Ⅰ（纖維蛋白原)轉(zhuǎn)變成Ⅰa（纖維蛋白)。

　　因子χ的激活可以通過兩種途徑。如果只是損傷血管內(nèi)膜或抽出血液置于玻璃管內(nèi)，完全依靠血漿內(nèi)的凝血因子逐步使因子χ激活從而發(fā)生凝血的，稱為徑內(nèi)源性激活途徑（intrinsic route)；如果是依靠血管外組織釋放的因子Ⅲ來參與因子χ的激活的，稱為外源性激活途徑（extrinxic route)，如創(chuàng)傷出血后發(fā)生凝血的情況。

　　1．內(nèi)源性途徑一般從因子Ⅻ的激活開始。血管內(nèi)膜下組織，特別是膠原纖維，與因子Ⅻ接觸，可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽釋放酶使之成為激肽釋放酶；后者反過來又能激活因子Ⅻ，這是一種正反饋，可使因子Ⅻa大量生成。Ⅻa又激活因子Ⅺ成為Ⅺa。由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成為止的步驟，稱為表面激活。表面激活過程還需有高分子激肽原^*參與，但其作用機(jī)制尚不清楚。表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa，這一步需要有Ca²⁺（即因子Ⅳ)存在。Ⅸa再與因子Ⅷ和血小板3因子（PF₃)及Ca²⁺組成因子Ⅷ復(fù)合物，即可激活因子Χ生成Χa。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一個(gè)磷脂的吸附表面。因子Ⅸa和因子χ分別通過Ca²⁺而同時(shí)連接于這個(gè)磷脂表面，這樣，因子Ⅸa即可使因子χ發(fā)生有限水解而激活成為χam.jfsoft.net.cn/zhuyuan/。但這一激活過程進(jìn)行很緩慢，除非是有因子Ⅷ參與。因子Ⅷ本身不是蛋白酶，不能激活因子х，但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快幾百倍。所以因子Ⅷ雖是一種輔助因子，但是十分重要。遺傳性缺乏因子Ⅷ將發(fā)生甲型血友�。╤emophilia A)，這時(shí)凝血過程非常慢，甚至微小的創(chuàng)傷也出血不止。先天性缺乏因子Ⅸ時(shí)，內(nèi)源性途徑激活因子χ的反應(yīng)受阻，血液也就不易凝固，這種凝血缺陷稱為B型血友�。╤emophilia B)。

　　2．外源性途徑由因子Ⅶ與因子Ⅲ組成復(fù)合物，在有Ca²⁺存在的情況下，激活因子χ生成χa。因子Ⅲ，原名組織凝血激酶，廣泛存在于血管外組織中，但在腦、肺和胎盤組織中特別豐富。因子Ⅲ為磷脂蛋白質(zhì)。Ca²⁺的作用就是將因子Ⅶ與因子χ都結(jié)合于因子Ⅲ所提供的磷脂上，以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解，形成χa。

　　Χa又與因子Ⅴ、PE3和Ca²⁺形成凝血酶原酶復(fù)合物，激活凝血酶原（因子Ⅱ)生成凝血酶（Ⅱa)。在凝血酶原酶復(fù)合物中的PF3也是提供磷脂表面，因子Χa和凝血酶原（因子Ⅱ)通過Ca²⁺而同時(shí)連接于磷脂表面，χa催化凝血酶原進(jìn)行有限水解，成為凝血酶（Ⅱa)。因子Ⅴ也是輔助因子，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但可使χa的作用增快幾十倍。

　　因子χ與凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上進(jìn)行的，可以將這兩個(gè)步驟總稱為磷脂表面階段。在這一階段中，因子Ⅱ（凝血酶原)、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ，都必須通過Ca²⁺連接于磷脂表面。因此，在這些因子的分子上必須有能與Ca²⁺結(jié)合的部位�，F(xiàn)已知，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。這些因子在肝細(xì)胞的核糖體處合成肽鏈后，還需依靠維生素K的參與，使肽鏈上某些谷氨酸殘基于γ位羧化成為γ-羧谷氨酸殘基，構(gòu)成這些因子的Ca²⁺結(jié)合部位。因此，缺陷維生素K，將出現(xiàn)出血傾向。

　　凝血酶（thrombin)有多方面的作用。它可以加速因子Ⅶ復(fù)合物與凝血酶原酶復(fù)合物的形成并增加其作用，這也是正反饋；它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa；但它的主要作用是催化纖維蛋白原的分解，使每一分子纖維蛋白原從N-端脫下四段小肽，轉(zhuǎn)變成為纖維蛋白單體（fibrin monomer),然后互相連接，特別是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纖維蛋白多聚體（fibrin polymers)，即不溶于水的血纖維。上述凝血過程可見圖3-5表示。

　　一般來說，通過外源性途徑凝血較快，內(nèi)源性途徑較慢，但在實(shí)際情況中，單純由一種途徑引起凝血的情況不多。

圖3-5血液凝固過程示意圖

S；血管內(nèi)皮下組織 PF3：血小板3因子PK：前激肽釋放酶 1：因子Ⅷ復(fù)合物

K：激肽釋放酶 2： 因子Ⅶ復(fù)合物 HK：高分子激肽原3：凝血酶原酶復(fù)合物

　　在凝血的某些階段，內(nèi)源性途徑與外源性途徑之間存在著功能的交叉，也就是說，這兩條途徑之間具有某些“變通”的途徑。例如，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ可以形成復(fù)合物直接激活因子Ⅸ，從而部分代替了因子Ⅺ和Ⅻa的功能。這一機(jī)制得以解釋為什么在因子Ⅸ缺乏時(shí)的出血傾向，較因子Ⅺ和Ⅻ缺乏時(shí)更為嚴(yán)重。另一方面，內(nèi)源性因子Ⅻ的裂解產(chǎn)物和因子Ⅸa也能激活外源性的因子Ⅶ。

　�。ǘ�)抗凝系統(tǒng)的作用

　　正常人1ml血漿含凝血酶原約300單位，在凝血時(shí)通�？梢匀�部激活。10ml血漿在凝血時(shí)生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血時(shí)，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血漿中出現(xiàn)的凝血酶活性很少超出8-10單位，說明正常人血漿中有很強(qiáng)的抗凝血酶活性。

　　現(xiàn)在已經(jīng)查明，血漿中最重要的抗凝物質(zhì)是抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ)和肝素，它們的作用約占血漿全部抗凝血酶活性的75%�？鼓�血酶Ⅲ是血漿中一種絲氨酸蛋白酶抑制物（serine proteaseinhibitor)。因子 Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、χa、Ⅻa的活性中心均含有絲氨酸殘基，都屬于絲氨酸蛋白酶（serine protease)�？鼓�血酶Ⅲ分子上的精氨酸殘基，可以與這些酶活性中心的絲氨酸殘基結(jié)合，這樣就“封閉”了這些酶的活性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以與一分子凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，從而使凝血酶失活。

　　肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，存在于大多數(shù)組織中，在肝、肺、心和肌組織中更為豐富。

　　肝素在體內(nèi)和體外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要機(jī)制在于它能結(jié)合血漿中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素輔助因子Ⅱ（heparin cofactorⅡ)等，使這些抗凝蛋白的活性大為增強(qiáng)。當(dāng)肝素與抗凝血酶Ⅱ的某一個(gè)ε-氨基賴氨酸殘基結(jié)合，則抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力可增強(qiáng)100倍，使兩者結(jié)合得更快，更穩(wěn)定，使凝血酶立即失活。當(dāng)肝素與肝素輔助因子Ⅱ結(jié)合而激活后者時(shí)，被激活的肝素輔助因子Ⅱ特異性地與凝血酶結(jié)合成復(fù)合物，從而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素輔助因子滅活凝血酶的速度可以加快約1000倍。

　　肝素還可以作用血管內(nèi)皮細(xì)胞，使之釋放凝血抑制物和纖溶酶原激活物，從而增強(qiáng)對凝血的抑制和纖維蛋白的溶解。此外，肝素能激活血漿中的脂酶，加速血漿中乳糜微粒的清除，因而減輕脂蛋白對血管內(nèi)皮的損傷，有助于防止與血脂有關(guān)的血栓形成。

　　天然肝素是一種分子量不均一的混合物，分子量為3000-57000不等。這種不均一是生物合成過程有差異所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。一般將分子量在7000以下肝素稱為低分子量肝素。低分子量肝素只與抗凝血酶Ⅱ結(jié)合，而分子量較大的肝素除了能與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合外，還能與血小板結(jié)合，結(jié)果不僅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集與釋放。由于分子量較大的肝素抗凝作用的環(huán)節(jié)較多，作用較為復(fù)雜，易引起出血傾向，而低分子時(shí)肝素具有半衰期較長，抗凝效果好和引起出血傾向少等優(yōu)點(diǎn)，因而更適于作為外源性抗凝劑。

　　從化學(xué)本質(zhì)看，凝血過程是一系列酶促反應(yīng)鏈，其中主鏈?zhǔn)且幌盗薪z氨酸蛋白酶的作用。組成抗凝系統(tǒng)的一類物質(zhì)是血漿中存在的多種絲氨酸蛋白酶抑制物。上述抗凝血酶Ⅲ是其中最為重要的一種。屬于絲氨酸蛋白酶抑制物的抗凝物質(zhì)還有能抑制補(bǔ)體第1成分和因子Ⅻa、Ⅺa、的C₁抑制物（C₁inhibitor)，廣譜的蛋白酶抑制物a₂-巨球蛋白（a₂-macroglobulin)等�？鼓�系統(tǒng)中的另一類物質(zhì)是輔因子抑制物，這類抑制物通過對凝血輔因子如因子Ⅴ和Ⅷ活性的抑制而實(shí)現(xiàn)抗凝作用。下述的蛋白質(zhì)C和凝血酶調(diào)制素都是屬于這類抗凝物質(zhì)。

　　蛋白質(zhì) C（protein C)是近年來引起注意的另一種具有抗凝作用的血漿蛋白，分子量為62000，它由肝合成，并有賴于維生素K的存在。蛋白質(zhì)C以酶原形式存在于血漿中，蛋白質(zhì)C在凝血酶的作用下發(fā)生有限的酶解過程，從分子上裂解下一個(gè)小肽后即具有活性。激活的蛋白質(zhì)C與血管內(nèi)皮表面存在的輔因子凝血酶調(diào)制素（thrombomodulin)結(jié)合成復(fù)合物，在Ca²⁺存在的條件下這種復(fù)合物使蛋白質(zhì)C的激活過程大大加快。激活的蛋白質(zhì)C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：①滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ。這種滅活也是一種酶解過程，即是把因子Ⅴ和Ⅷ的重鏈進(jìn)行水解，使他們與磷脂的結(jié)合力降低。這種滅活反應(yīng)需要有Ca²⁺的存在，反應(yīng)的速度是很快的；②限制因子Χa與血小板結(jié)合。存在于血小板表面的因子Ⅴa是因子Χa的受體。當(dāng)因子Χa與這種受體結(jié)合后，可使因子Χa的活性大為增強(qiáng)。由于激活的蛋白質(zhì)C能使因子Ⅴa滅活，使因子Χa與血小板的結(jié)合受到阻礙，結(jié)果可使因子Χa激活凝血酶原的作用大為減弱；③增強(qiáng)纖維蛋白的溶解。激活的蛋白質(zhì)C能刺激溶酶原激活物的釋放，從而增強(qiáng)纖溶活性。激活的蛋白質(zhì)C的這一作用只有在內(nèi)皮細(xì)胞存在的情況下才能實(shí)現(xiàn)。維生素K缺乏或患肝病可使蛋白質(zhì)C的合成減少；某些病理情況造成血管內(nèi)皮廣泛損傷時(shí)使凝血酶調(diào)制減少，這種減少轉(zhuǎn)而使蛋白質(zhì)C的激活受阻。不論是蛋白質(zhì)C減少或活化受阻都增加了形成血栓的傾向。

　　體外延緩或阻止血液凝固的因素：①降低溫度，當(dāng)反應(yīng)系統(tǒng)的溫度降低至10℃以下時(shí)，很多參與凝血過程的酶的活性下降，因些可延緩血液凝固，但不能完全阻止凝血的發(fā)生；②光滑的表面，也稱不濕表面，可減少血小板的聚集和解體，減弱對凝血過程的觸發(fā)，因而延緩了凝血酶的形成。例如，將血液盛放在內(nèi)表面涂有硅膠或石蠟的容器內(nèi)，即可延緩血凝，③去Ca²⁺，由于血液凝固的多個(gè)環(huán)節(jié)中都需要Ca²⁺的參加，因此如在體外向血液中加入某些能與鈣結(jié)合形成不易解離但可溶解的絡(luò)合物，從而減少了血漿中的Ca²⁺，防止了血液凝固。由于少量枸櫞酸鈉進(jìn)入血液循環(huán)不致產(chǎn)生毒性，因此常用它作抗凝劑來處理輸血用的血液。此外，實(shí)驗(yàn)室中可使用草酸銨、草酸鉀和螯合劑乙二胺四乙酸（ECTA)作抗凝劑，它們能與Ca²⁺結(jié)合不易溶解的復(fù)合物。但它們對機(jī)體有害，因而不能進(jìn)入體內(nèi)。

　�。ㄈ�)纖維蛋白溶解

　　在生理止血過程中，小血管內(nèi)的血凝塊�？沙蔀檠�栓，填塞了這一段血管。出血停止、血管創(chuàng)傷愈合后，構(gòu)成血栓的血纖維可逐漸溶解，先形成一些穿過血栓的通道，最后可以達(dá)到基本暢通。血纖維溶解的過程，稱為纖維蛋白溶解（簡稱纖溶)。

　　纖維蛋白溶解（纖溶)系統(tǒng)包括四種成分，即纖維蛋白溶解酶原（plasminogen)（纖溶酶原，血漿素原)、纖維蛋白溶解酶（plasmin)（纖溶酶，血漿素)、纖溶原激活物與纖溶抑制物。纖溶的基本過程可分兩個(gè)階段，即纖溶酶原的激活與纖維蛋白（或纖維蛋白原)的降解（圖3-6)。

圖3-6纖維蛋白溶解系統(tǒng)

　　1．纖溶酶原激活纖溶酶原很可能是在肝、骨髓、嗜酸性粒細(xì)胞與腎中合成的；在正常成年人每100ml血漿中約含10-20mg纖溶酶原，嬰兒較少，婦女晚期妊娠時(shí)增多。

　　纖溶酶原激活物分布廣而種類多，主要有三類：第一類為血管激活物，在小血管內(nèi)皮細(xì)胞中合成后釋放于血中，以維持血漿內(nèi)激活物濃度于基本水平。血管內(nèi)出現(xiàn)血纖維凝塊時(shí)，可使內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量激活物。所釋放的激活物大都吸附于血纖維凝塊上，進(jìn)入血流的很少。肌肉運(yùn)動、靜脈阻斷、兒茶酚胺與組胺等也可使血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的激活物增多。第二類為組織激活物，存在于很多組織中，主要是在組織修復(fù)、傷口愈合等情況下，在血管外促進(jìn)纖溶。腎合成與分泌的尿激酶就屬于這一類激活物，活性很強(qiáng)，有助于防止腎小管中纖維蛋白沉著。第三類為依賴于因子Ⅻ的激活物，例如前激肽釋放酶被Ⅻa激活后，所生成的激肽釋放酶即可激活纖溶酶原。這一類激活物可能使血凝與纖溶互相配合并保持平衡。

　　血漿中的激活物的半衰期約13分鐘，通常迅速被肝清除。

　　纖溶酶原的激活也是有限水解的過程，在激活物的作用下，脫下一段肽鏈成為纖溶酶。

　　2．纖維蛋白（與纖維蛋白原)的降解 纖溶酶和凝血酶一樣，也是蛋白酶，但是它對纖維蛋白原的作用與凝血酶不同。凝血酶只是使纖維蛋白原從其中兩對肽鏈的N-端各脫下一個(gè)小肽，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白。纖溶酶卻是水解肽鏈上各單位的賴氨酸-精氨酸鍵，從而逐步將整個(gè)纖維蛋白或纖維蛋白原分割成很多可溶的小肽，總稱為纖維蛋白降解產(chǎn)物。纖維蛋白降解產(chǎn)物一般不能再出現(xiàn)凝固，而且其中一部分有抗血凝的作用。

　　纖溶酶是血漿中活性最強(qiáng)的蛋白酶，但特異性較小，可以水解凝血酶、因子Ⅴ、因子Ⅷ、激活因子Ⅻa；促使血小板聚集和釋放5-羥色胺、ADP等；還能激活血漿中的補(bǔ)體系統(tǒng)；但它的主要作用是水解纖維蛋白原和纖維蛋白。血管內(nèi)出現(xiàn)血栓時(shí)，纖溶主要局限于血栓，這可能是由于血漿中有大量抗纖溶物質(zhì)（即抑制物)存在，而血栓中的纖維蛋白卻可吸附或結(jié)合較多的激活物所致。正常情況下，血管內(nèi)膜表面經(jīng)常有低水平的纖溶活動，很可能血管內(nèi)也經(jīng)常有低水平的凝血過程，兩者處于平衡狀態(tài)。

　　3．抑制物及其作用血液中存在的纖溶抑制物主要是抗纖溶酶（antiplasmin)　，但其特異性不大，例如，a₂-巨球蛋白能普遍抑制各種內(nèi)切酶，包括纖溶酶、胰蛋白酶、凝血酶、激肽釋放酶等。每一分子a₂-巨球蛋白可結(jié)合一分子纖溶酶，然后迅速被吞噬細(xì)胞清除。血漿中a₁-抗胰蛋白酶也對纖溶酶有抑制作用，但作用較慢，然而它分子量小，可滲出血管，控制血管外纖溶活動�？磥磉@些抑制物的作用，是廣泛控制在血凝與纖溶兩個(gè)過程中起作用的一些酶類。這對于將血凝與纖溶局限于創(chuàng)傷部位，有重要意義。

　�。ㄋ�)表面激活與血液的其他防衛(wèi)功能

　　血管損傷后暴露出內(nèi)膜下組織，通過表面激活使因子Ⅻ激活成因子Ⅻa，因子Ⅻa 又激活肽釋放酶成為激肽釋放酶，而激肽釋放酶又可激活因子Ⅻ，從而形成一個(gè)正反饋環(huán)，可形成足夠的Ⅻa 和激肽釋放酶。這樣，不但同時(shí)激活了血凝和纖溶系統(tǒng)，也激活了補(bǔ)體系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)（圖3-7)。補(bǔ)體激活的一些產(chǎn)物和激肽都是作用很強(qiáng)的趨化因子，能吸收吞噬細(xì)胞到受損傷的部位，產(chǎn)生非特異性免疫反應(yīng)；這樣使生理止血功能與免疫功能相配合，有效的保護(hù)機(jī)體，減少創(chuàng)傷帶來的損害。

圖3-7表面激活也血液各種防衛(wèi)功能關(guān)系示意圖

PK：前激肽釋放酶 Pn：纖溶酶原 K：激肽釋放酶 Pn：纖溶酶

HK：高分子激肽原 CI：補(bǔ)體 Kn：激肽 Ⅻ與Ⅻa，因子Ⅻ及其激活型

　　二、血小板的止血功能

　　因血管創(chuàng)傷而失血時(shí)，血小板在生理止血過程中的功能活動大致可以分為兩段，第一段主要是創(chuàng)傷發(fā)生后，血小板迅速粘附于創(chuàng)傷處，并聚集成團(tuán)，形成較松軟的止血栓子；第二段主要是促進(jìn)血凝并形成堅(jiān)實(shí)的止血栓子。

　　（一)血小板粘附與聚集

　　止血中較松軟的血小板止血栓子的形成，要經(jīng)過血小板粘附與聚集兩個(gè)過程。

　　血管損傷后，流經(jīng)此血管的血小板被血管內(nèi)皮下組織表面激活，立即粘附于損傷處暴露的膠原纖維上。參與血小板粘附過程的主要因素包括：血小板膜糖蛋白I（GPI)、vonWillebrand因子（vW因子)和內(nèi)皮下組織中的膠原。當(dāng)血小板缺乏GPI或膠原纖維變性時(shí)，血小板粘附（thrombocyte adhesion)功能便受損。發(fā)生血小板粘附過程的可能機(jī)制是vW因子再與血小板膜上的特異受體結(jié)合。此外，血小板膜上的糖苷移換酶活性和膠原蛋白分子的構(gòu)型與粘附也有著密切關(guān)系。

　　粘附主要是一種表面現(xiàn)象，粘附一旦發(fā)生了，血小板的聚集過程（thrombocyteaggregation)也隨即發(fā)生。聚集是指一些血小板相互粘連在一起的過程。聚集開始時(shí)，血小板由圓盤形變成球形，并伸出一些貌似小刺的偽足；同時(shí)血小板脫粒，即原來貯存于致密顆粒內(nèi)的ADP、5-羥色胺等活性物質(zhì)被釋放。ADP釋放和某些前列腺素的生成，對聚集的引起十分重要。

　　1．ADP的作用 在體外實(shí)驗(yàn)中看到，ADP是使血小板聚集最重要的物質(zhì)，特別是從血小板釋放出來的這種內(nèi)源性ADP尤其重要。在血小板懸液中加入小量ADP（濃度在0.9μmol/L以下),能迅速引起血小板聚集,但很快又解聚;若加入中等劑量的ADP(1.0μmol/L左右),則在第一聚集時(shí)相結(jié)束和解聚后不久,又出現(xiàn)第二個(gè)不可逆的聚集時(shí)相,這是由于血小板釋放的內(nèi)源性ADP所引起的;若是加入大量ADP,則迅速引起不可逆的聚集,即直接進(jìn)入聚集的第二時(shí)相.以不同劑量的凝血酶加入血小板懸液,也可使血小板發(fā)生聚集;而且與ADP相似,隨著加入劑量的逐漸增加,可看到從只有第一時(shí)相可逆性聚集,到出現(xiàn)兩個(gè)時(shí)相的聚集,再到直接進(jìn)入第二時(shí)相的聚集.因?yàn)�，用腺苷阻斷�?nèi)源性ADP的釋放或用腺苷三磷酸雙磷酸酶（apyrase)以破壞ADP，均可抑制凝血酶引起的聚集，說明凝血酶的作用可能是由于凝血酶與血小板細(xì)胞膜上的凝血酶受體結(jié)合后，引起內(nèi)源性ADP釋放所引起的。加入膠原也可引進(jìn)懸液中的血小板聚集，然而只有第二時(shí)相的不可逆聚集，一般認(rèn)為這也是由于膠原引起內(nèi)源性的ADP釋放所致。

　　一般能引起血小板聚集的物質(zhì)均可使血小板內(nèi)cAMP減少，而抑制血小板聚集的則使cAMP增多。因而目前認(rèn)為，可能是cAMP減少引起血小板內(nèi)Ca²⁺增加，促使內(nèi)源性ADP釋放。

　　ADP引起血小板聚集，還必須有Ca²⁺和纖維蛋白原存在，而且要消耗能量。將血小板懸浮于缺乏葡萄糖的溶液中數(shù)小時(shí)，或用藥物阻斷或減弱血小板產(chǎn)生ATP的代謝過程，均將抑制血小板的聚集。ADP也不能使洗凈了的血小板聚集，除非加入纖維蛋白原；但凝血酶和膠原可使洗凈了的血小板聚集。因?yàn)樵谶@種情況下，可使血小板a 顆粒內(nèi)的纖維蛋白原釋放。

　　ADP是通過血小板膜上的ADP受體引起聚集的。目前認(rèn)為，血小板膜上有表面ATP酶，這是防止血小板相互粘聚所必需的，而ADP可抑制表面ATP酶的活性；ADP還可使血小板暴露出磷脂表面，因而可以通過Ca²⁺“搭橋”而互相粘聚。

　　2．血小板前列腺素類物質(zhì)的作用血小板質(zhì)膜的磷脂中含有花生四烯酸，血小板細(xì)胞內(nèi)有磷脂酸A₂。在血小板被表面激活時(shí)，磷脂酶A₂也被激活。在磷脂酶A₂的催化作用下，花生四烯酸從質(zhì)膜的磷脂中分離出來�；ㄉ�四烯酸在血小板的環(huán)氧化酶作用下，產(chǎn)生前列腺素G₂和H₂ (PGG₂、PGH₂)。PGG₂和PGH₂都是環(huán)內(nèi)過氧化物，有很強(qiáng)的引起血小板聚集的作用。但是PGG₂和PGH₂都很不穩(wěn)定，可以直接生成小量PGE₂和PGF₂。PGH₂可以在血栓素合成酶的催化作用下，形成大量血栓素A₂(thromboxane A₂,TXA₂)。TXA₂ 使血小板內(nèi)cAMP減少，因而有很強(qiáng)的聚集血小板的作用，也有很強(qiáng)的收縮血管的作用。TXA₂也不穩(wěn)定迅速轉(zhuǎn)變成無活性的血栓素B₂（TXB₂)。咪唑（imidazole)可抑制血栓素合成酶，所以有防止血小板聚集的作用。此外，正常血管壁內(nèi)皮細(xì)胞中有前列腺環(huán)素合成酶，可以催化血小板生成的PGH_２ 生成前列腺環(huán)素（prostacyclin,PGI₂)。PGI₂可使血小板內(nèi)cAMP增多，因而有很強(qiáng)抑制血小板聚集的作用，也有很強(qiáng)的抑制血管收縮的作用。PGI₂也很不穩(wěn)定，迅速變成無活性的6-酮-PGF_1a。關(guān)于由花生四烯酸衍變成TXA₂與PGI₂的過程可參看圖3-8。

圖3-8血小板前列腺素與血栓素的合成

　　在發(fā)現(xiàn)TXA₂和PGI₂之后，曾設(shè)想在正常情況下可能是血管壁的PGI₂與血小板的TXA₂之間保持了平衡，因而使血小板不致聚集�？梢栽O(shè)想，血管損傷暴露內(nèi)皮下組織時(shí)，一方面激活血小板和激活內(nèi)源性凝血途徑，損壞的血管組織釋放凝血因子Ⅲ又激活外源性凝血途徑，于是在此局部迅速形成凝血酶；另一方面血管損傷使局部血管壁PGI₂減少。這樣，由此血管通過的血小板即粘附于損傷處的膠原纖維上，隨即血小板也發(fā)生變形、聚集，并激活磷脂酶A₂，導(dǎo)致合成TXA₂，TXA₂可使血小板內(nèi)cAMP減少而游離Ca²⁺增多，以致血小板脫粒釋放內(nèi)源性ADP，又使更多的血小板聚集，迅速形成松軟的止血栓子。

　�。ǘ�)血小板與凝血

　　血小板對于血液凝固有重要的促進(jìn)作用，如將血液置于管壁涂一薄層硅膠的玻璃管中，使血小板不易解體，雖然未加入任何抗凝劑，血液可保持液態(tài)達(dá)72小時(shí)以上；若加入血小板勻漿則立即發(fā)生凝血。這說明血小板破裂后的產(chǎn)物對于凝血過程有很強(qiáng)的促進(jìn)作用。

　　血小板表面的質(zhì)膜結(jié)合有多種凝血因子，如纖維蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅺ、因子ⅩⅢ等。a-顆粒中也含有纖維蛋白原、因子因子ⅩⅢ和一些血小板因子（PE)，其中PF₂和PF₃都是促進(jìn)血凝的。PF₄可中和肝素，PF₆則抑制纖溶。當(dāng)血小板經(jīng)表面激活后，它能加速凝血因子Ⅻ和Ⅺ的表面激活過程。血小板所提供的磷脂表面（PF₃)，據(jù)估計(jì)可使凝血酶原的激活加快兩萬倍。因子Ⅹa和因子Ⅴ連接于此磷脂表面后，還可以免受抗凝血酶Ⅲ和肝素對它們的抑制作用。

　　當(dāng)血小板聚集形成止血栓時(shí)，凝血過程已在此局部進(jìn)行，血小板已暴露大量磷脂表面，為因子Ⅹ和凝血酶原的激活提供了極為有利的條件。血小板聚集后，其α顆粒中的各種血小板因子釋放出來，促進(jìn)血纖維的形成和增多，并網(wǎng)羅其它血細(xì)胞形成凝塊。因而血小板雖逐漸解體，止血栓子仍可增大。血凝塊中留下的血小板有偽足伸入血纖維網(wǎng)中，這些血小板中的收縮蛋白收縮，使血凝塊回縮，擠壓出其中的血清而成為堅(jiān)實(shí)的止血栓，牢牢地封住血管缺口。

　　在表面激活血小板和血凝系統(tǒng)時(shí)，同時(shí)也激活了纖溶系統(tǒng)。血小板內(nèi)所含的纖溶酶及其激活物將釋放出來。血纖維和血小板釋放的5-羥色胺等，也能使內(nèi)皮細(xì)胞釋放激活物。但是由于血小板解體，同時(shí)釋放出PF₆和另一些抑制蛋白酶的物質(zhì)，所以在形成血栓時(shí)，不致受到纖溶活動的干擾。

第四節(jié)　血型與輸血原則

　　一、血型與紅細(xì)胞凝集

　　若將血型不相容的兩個(gè)人的血滴放在玻片上混合，其中的紅細(xì)胞即聚集成簇，這種相容稱為凝集（agglutination)。紅細(xì)胞的凝集有時(shí)還伴有溶血。當(dāng)血型（bolld group)不相容的血液輸入循環(huán)血液中時(shí)，在血管內(nèi)可發(fā)生同樣的情況，此凝集成簇的紅細(xì)胞可以堵塞毛細(xì)血管，溶血將損害腎小管，同時(shí)常伴發(fā)過敏反應(yīng)，其結(jié)果可危及生命。

　　造成紅細(xì)胞凝集的機(jī)制是抗原-抗體反應(yīng)。凝集原的特異性完全取決于鑲嵌入紅細(xì)胞膜上的一些特異糖蛋白，在凝集反應(yīng)中糖蛋白起著抗原的作用，因而稱它們?yōu)槟�集原（agglutinogen)。能與紅細(xì)胞膜上的凝集原起反應(yīng)的特異抗體則稱為凝集素（agglutinin)。凝集素是由γ-球蛋白構(gòu)成的，它們?nèi)芙庠谘獫{中。發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)時(shí)，由于每個(gè)抗體上具有10個(gè)左右與抗原結(jié)合的部位，抗體在若干個(gè)帶有相應(yīng)抗原的紅細(xì)胞之間形成橋梁，因而使它們聚集成簇。

　　人血液中，在紅細(xì)胞上都具有一套特異的凝集原。目前在紅細(xì)胞上已確定有許多種不同的抗原，大約有30種抗原能引發(fā)相當(dāng)劇烈的機(jī)體反應(yīng)。血型是指紅細(xì)胞上特異抗原的類型。表3-5中列出了ABO、Rh、MNSs、P等9個(gè)最重要的血型系統(tǒng)和它們所具有的特異抗體。動用現(xiàn)代免疫學(xué)手段可以在紅細(xì)胞膜上鑒別出約400種不同特征的抗原。如果只將其中已經(jīng)分類的抗原型作為依據(jù)，就有3億種不同的可能組合，可見血型抗原最為重要的血型是ABO系統(tǒng)和Rh系統(tǒng)。

表3-5 重要血型及其特異抗體

　　雖然通常所說的血型是指紅細(xì)胞的血型，但是存在于紅細(xì)胞上的血型抗原也存在于白細(xì)胞、血小板和一般組織細(xì)胞上，引外在白細(xì)胞和血小板上還存在它們本身特有的抗原。

　　二、紅細(xì)胞血型

　　1901年　Landsteiner發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)血型系統(tǒng)，即ABO血型系統(tǒng)，從此為人類揭開了血型的奧秘，并使輸血成為安全度較大的臨床治療手段。

　�。ㄒ�)ABO血型系統(tǒng)

　　1．ABO血型的分型及其物質(zhì)基礎(chǔ) ABO血型是根據(jù)紅細(xì)胞膜上存在的凝集原A與凝集原B的情況而將血液分為4型。凡紅細(xì)胞只含A凝集原的，即稱A型；如存在B凝集原的，稱為B型；若A與B兩種凝集原都有的稱為AB型；這兩種凝集原都沒有的，則稱為O型。不同血型的人的血清中各含有不同的凝集素，即不含有對抗內(nèi)他自身紅細(xì)胞凝集原的凝集素。在A型人的血清中，只含有抗B凝集素；B型人的血清中，只含有抗A凝集素；AB型人的血清中沒有抗A和抗B凝集素；而O型人的血清中則含有抗A和抗B凝集素（表3-6)。后來進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)4種血型的紅細(xì)胞上都含有H抗原，O型的紅細(xì)胞上也含有H抗原。H抗原是形成A、B抗原的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，但是H物質(zhì)的抗原性很弱，因此血清中一般都沒有抗H抗體。利用抗血清作細(xì)致的檢測可以發(fā)現(xiàn)，A型還可再區(qū)分為A₁、和A₂亞型。在A₁亞型紅細(xì)胞上含有A和A₁抗原，而A₂型紅細(xì)胞上僅含有A抗原。相應(yīng)的在A₁型血清中只有抗B凝集素，而A₂型血清中除抗B凝集素之外，還含有抗A₁凝集素。因此當(dāng)將A₁型的血液輸給A₂型的人時(shí)，血清中的抗A₁凝集素可能與A₁型的人紅細(xì)胞上的A₁抗原結(jié)合產(chǎn)生凝集反應(yīng)。據(jù)調(diào)查，我國漢族人中A₂型和A₂B型分別不超過A型和AB型人群的1%，即使如此，在測定血型和輸血時(shí)都應(yīng)注意到A亞型的存在。

表3-6ABO血型系統(tǒng)中的凝集原和凝集素

　　上述ABO系統(tǒng)各種血型抗原的特異必理決定于糖蛋白上所含的糖鏈。這些糖鏈都是由少數(shù)糖基所組成的寡糖鏈（oligosaccharide)。這些寡糖鏈都暴露在紅細(xì)胞的表面，圖3-9示意了ABO系統(tǒng)中H、A和B抗原的寡糖鏈結(jié)構(gòu)差異。

圖3-9　ABH抗原物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　2．血型的遺傳學(xué)特征血型是先天遺傳的。出現(xiàn)在某一染色體的同一位置上的不同基因，稱為等們基因（allele)。ABOA（H)系統(tǒng)中控制A、B、H抗原生成的基因即為等位基因。在染色體二倍體上只可能出現(xiàn)上述三個(gè)等們基因中的兩個(gè)，其中一個(gè)來自父體，另一個(gè)來自母體，這兩個(gè)等位基因就決定了子代血型的基因型（genotype)。這兩種基因型首先決定了轉(zhuǎn)糖酶的氨基酸組成和順序，也即決定了生成的轉(zhuǎn)糖酶的種類，后者轉(zhuǎn)而決定表現(xiàn)血型抗原特異性的寡糖鏈的組成，也即這個(gè)人的血型表型（phenotype)。表3-7上顯示了ABO系統(tǒng)中決定每種血型表型的可能基因型。從表上可以看出，A基因和B基因是顯性基因，O基因則為隱性基因。因此，紅細(xì)胞上表型O只可能來自兩個(gè)O基因，而表型A或b 由于可能分別來自AO和BO基因型，因而，A型或B型的父母完全可能生下O型的子女。知道了血型的遺傳規(guī)律，就可以從子女的血型表型來推斷親子關(guān)系。例如，AB型的人決不可能是O型子女的父親。但必須注意的是，法醫(yī)學(xué)上需要依據(jù)血型表型來判斷親子關(guān)系時(shí)，只能作為否定的參考依據(jù)，而不能據(jù)此作出肯定的的判斷。由于血細(xì)胞上有許多種血型，測定血型的種類愈多，那么作出否定性判斷的可靠性也愈高。

表3-7ABO（H)　血型系統(tǒng)中的結(jié)構(gòu)

　　新生兒的血液中還不具有ABO系統(tǒng)的抗體；在出生后的第一年中這種抗體才逐漸出現(xiàn)在血漿中，可以對抗自已血細(xì)胞上所沒有的抗原。這類天然抗體多屬IgM，其產(chǎn)生的原因尚未完全闡明，據(jù)推測，由腸道細(xì)菌所釋放的物質(zhì)或某些食物成分進(jìn)入體內(nèi)能夠刺激血型抗體的產(chǎn)生。因?yàn)槟承┠c道具有與紅細(xì)胞同樣的抗原決定簇。

　　血型抗原在人群中的分布，在不同地域不同民族中是有差異的。以研究較多的ABO系統(tǒng)為例，在中歐地區(qū)人群中，40%以上為A型，稍低于40%為O型，10%左右為B型，6%左右為Ab 型；而在美洲土著民族中則90%屬O型。在我國各族人民中ABO血型的分布也不盡相同。詳見表3-8以了解各地域、各民族的血型分布規(guī)律，將有助于人類學(xué)研究各民族的來源和相互關(guān)系。

　　上海生物制品研究所血型組:<<血型與血庫>>第9頁。上海人民出版社第1版1977年 湖南醫(yī)學(xué)院生理教研組調(diào)查報(bào)告

　　3．ABO血型的檢測正確測定血型是保證輸血安全的基礎(chǔ)。在一般輸血中只有ABO系統(tǒng)的血型相合才能考慮輸血。測定ABO系統(tǒng)的方法是：在玻片上分別滴上一滴抗B、一滴抗A和一滴抗A-抗B血清，在每一滴血清上再加一滴紅細(xì)胞懸浮液，輕輕搖動，使紅細(xì)胞和血清混勻，觀察有無凝集現(xiàn)象（圖3-10)。

圖3-10 ABO血型的測定

　�。ǘ�)Rh血型系統(tǒng)

　　1．Rh血型系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和在人群中的分布在尋找新血型物質(zhì)的探索中，當(dāng)把恒河猴（Rhesus monkey)的紅細(xì)胞重復(fù)注射入家兔體內(nèi)，引起家兔產(chǎn)生免疫反應(yīng)，此時(shí)在家兔血清中產(chǎn)生抗恒河猴紅細(xì)胞的抗體（凝集素)。再用含這種抗體的血清與人的紅細(xì)胞混合，發(fā)現(xiàn)在白種人中，約有85%的人其紅細(xì)胞可被這種血清凝集，表明這些人的紅細(xì)胞上具有與恒河猴同樣的抗原，故稱為Rh陽性血型；另有約15%的人的紅細(xì)胞不被這種血清凝集，稱為R　h陰性血型，這一血型系統(tǒng)即稱為Rh血型。在我國各族人中，漢族和其它大部分民族的人，屬Rh陽性的約占99%，Rh陰性的人只占1%左右。但是在另一些少數(shù)民族中，Rh陰性的人較多，如苗族為12.3%,塔塔爾族為15.8%。

　　2．Rh血型系統(tǒng)的基因型及其表達(dá)利用血清試驗(yàn)提示了人類紅細(xì)胞上的Rh血型系統(tǒng)包括著5種不同的抗原，分別稱為C、c、D、E、e。從理論上推斷，有3對等位基因Cc、Dd 、Ee控制著6個(gè)抗原。但實(shí)際上未發(fā)現(xiàn)單一的抗d血清，因而認(rèn)為d是“靜止基因”，在紅細(xì)胞表面不表達(dá)d抗原。在5個(gè)抗原中，D抗原的抗原性最強(qiáng)。因此通常將紅細(xì)胞上含有D抗原的，即稱為Rh陽性；而紅細(xì)胞上缺乏D抗原的，稱為Rh陰性。

　　3．Rh血型的特點(diǎn)及其在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的意義前述ABO血型時(shí)曾指出，從出生幾個(gè)月之后在人血清中一直存在著ABO系統(tǒng)的凝集素，即天然抗體。但在人血清中不存在抗Rh的天然抗，只有當(dāng)Rh陰性的人，接受Rh陽性的血液后，通過體液性免疫才產(chǎn)生出抗Rh的抗體來。這樣，第一次輸血后一般不產(chǎn)生明顯的反應(yīng)，但在第二次，或多次再輸入Rh陽性血液時(shí)即可發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，輸入的Rh陽性紅細(xì)胞即被凝集。

　　Rh系統(tǒng)與ABO系統(tǒng)比較時(shí)的另一個(gè)不同點(diǎn)是抗體的特征。ABO系統(tǒng)的抗體一般是完全抗體IgM。而Rh系統(tǒng)的抗體主要是不完全抗體IgG，后者分子較能透過胎盤。因此，當(dāng)陰性的母親懷有陽性的胎兒時(shí)，陽性胎兒的小時(shí)紅細(xì)胞或D抗原可以進(jìn)入母體，通過免疫反應(yīng)，在母體的血液中產(chǎn)生免疫抗體，主要是抗D抗體。這種抗體可以透過胎盤進(jìn)入胎兒的血液，可使胎兒的紅細(xì)胞民生凝集和溶解，造成新生兒溶血性貧血，嚴(yán)重時(shí)可致胎兒死亡。但一般只有在分娩時(shí)才有較大量的胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體，而母體血液中的抗體濃度是緩慢增加的，一般需要數(shù)月的時(shí)間，因此，第一次妊娠常不產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)。如果Rh陰性母親再次懷有Rh陽性胎兒時(shí)，此時(shí)，母體血液中高濃度的Rh抗體將會透過胎盤，破壞大量胎兒紅細(xì)胞。

　　三、白細(xì)胞與血小板血型

　　白細(xì)胞與血小板上與有A、B 、H、MN、 P等紅細(xì)胞抗原，此外還有它們所特有的抗原，這些抗原具有臨床意義，特別是組織相容性抗原對選擇器官組織的移植和血液成分的輸注的合適供應(yīng)者(donor)有重要意義。白細(xì)胞與血小板的抗原可使受者（recipient)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，這時(shí)，輸血可引起發(fā)熱反應(yīng)，移植的器官組織受破壞的速度加快，在體內(nèi)的生存期縮短。

　　人白細(xì)胞抗原（ human leukocyte antigen,HLA)是人類白細(xì)胞上最強(qiáng)的同種抗原。ＨＬＡ系統(tǒng)由數(shù)量眾多的抗原所組成，是一個(gè)極為復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，控制這些抗原的基因位于第６號染色體的短臂上，在這一部位的染色體上分布著A、B、C、D４個(gè)基因位點(diǎn)，它們控制著７組HLＡ抗原即：HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-D、HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP，每一組又包括許多種抗原。例如HLA-A組有20多種抗原，HLA-B組有50種以上不同的抗原，HLA-C組則有11種抗原。根據(jù)抗原發(fā)現(xiàn)的順序，又對抗原作編號，如HLA-A1、A2……A19等。它們的數(shù)量隨著新抗原的認(rèn)定還在繼續(xù)擴(kuò)大。

　　HLA是鑲嵌在細(xì)胞膜上的糖蛋白，根據(jù)HLA的結(jié)構(gòu)和分布特征，將它們分成兩類：即I類和Ⅱ類抗原，HLA-A、B、C屬I類抗原，分子量為56000，由一條重肽鏈和一條輕肽鏈所組成，它們的抗原特異性是由重肽鏈上氨基酸列所決定的。這類抗原總稱為I類抗原；它們除了分布在白細(xì)胞和血小板上，還廣泛分布在各種正常組織器官和腫瘤組織的有核細(xì)胞膜上。其余的HLA抗原即D、DR、DP和DQ屬于Ⅱ類抗原，分子量為63000，它們只分布在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上。

　　HLA系統(tǒng)除了在醫(yī)學(xué)上與器官移植、植皮、骨髓移植和輸轎有密切的關(guān)系外，還可應(yīng)用于親子鑒定和人類學(xué)研究。在應(yīng)用于親子鑒定時(shí)，由于HLA的數(shù)目極多，HLa –A和HLA-B相結(jié)合的形式極多，要有相同表現(xiàn)型的機(jī)會極少。例如，15個(gè)HLA-A和20個(gè)HLA-B能夠產(chǎn)生20246種表現(xiàn)型。因此，在作親子關(guān)系的否定判定時(shí)，HLA測定可過到90%以上的可靠性。各種HLA出現(xiàn)的頻率具有明顯的種族差異。例如，高加索人種中，HLA-A-A₃₀和B₄₂抗原的出現(xiàn)頻率較其它人種為少，而在北美印地安人種，HLA-B₅₁抗原出現(xiàn)頻率較高。因此，HLA系統(tǒng)是人類學(xué)研究的一個(gè)重要指標(biāo)。

　　血小板還有一些特有的抗原，如PI、Zw、Ko等系統(tǒng)，它們與紅細(xì)胞或白細(xì)胞上的同種抗原沒有關(guān)系。這些抗原可因輸血和妊娠而產(chǎn)生免疫抗體。約有50%的病人在長期重復(fù)輸注血小板后，在血清中可出現(xiàn)抗輸入血小板的抗體。它們可引起發(fā)熱反應(yīng)，使輸入的細(xì)胞縮短生存期，還以掩蓋抗紅細(xì)胞的特異抗體的存在，因而影響血型測定的正確性。當(dāng)妊娠母親血清中出現(xiàn)抗血小板抗體時(shí)，可導(dǎo)致新生兒血小板減少癥。

　　四、輸血的原則

　　輸血已經(jīng)成為治療某些疾病、搶救傷員生命和保證一些手術(shù)得以順利進(jìn)行的重要手段。但是，由于輸血發(fā)生差錯(cuò)，造成病人嚴(yán)懲損害，甚至死亡的事故并不鮮見。美國的統(tǒng)計(jì)資料報(bào)道，在1976年至1985年的10年間。美國共發(fā)生輸血死亡事故159例，其中由于ABO系統(tǒng)的錯(cuò)誤為137例，占86%。為了保證輸血的安全性和提高輸血的效果，必須注意遵守輸血的原則。

　　隨著醫(yī)學(xué)和科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，輸血療法已經(jīng)從原來的單純輸全血，發(fā)展為輸全血和成分輸血（transfusionor blood components)。成分輸血，就是把人血中的各種有效成分，如紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板和血漿分別制備成高純度或高濃度的制品再輸入。這樣既能提高療效，減少不良反應(yīng)，又能節(jié)約血源。

　　在準(zhǔn)備輸血時(shí)，首先必須保證供血者與受血者的ABO血型相合，因?yàn)檫@一系統(tǒng)的不相容輸血常引起嚴(yán)重的反應(yīng)。對于在生育年齡的婦女和需要反復(fù)輸血的病人，還必須使供血者與受血者的Rh血型相合，以避免受血者在被致敏后產(chǎn)生抗Rh的抗體。

　　即使在ABO系統(tǒng)血型相同的人之間進(jìn)行輸血，在輸血前必須進(jìn)行交叉配血試驗(yàn)（corss-match test)，即不僅把供血者的紙細(xì)胞與受血者的血清進(jìn)行血清配合試驗(yàn)（這稱為試驗(yàn)主側(cè))；而且要把受血者的約細(xì)胞與供血者的血清作配合試驗(yàn)（這稱為試驗(yàn)的次側(cè))。這樣，既可檢驗(yàn)血型測定是否有誤，又能發(fā)現(xiàn)他們的紅細(xì)胞或血清中，是否還存在一些其它的凝集原或凝集素，足以引起紅細(xì)胞凝集反應(yīng)。在進(jìn)行并叉式配血試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)在37℃下進(jìn)行，以保證可能有的凝集反應(yīng)得以充分顯示。

　　如果交叉配血試驗(yàn)的兩側(cè)都沒有凝集反應(yīng)，即為配血相合，可以進(jìn)行輸血；如果主側(cè)有凝集反應(yīng)，則為配血不合，不能輸血；如果不側(cè)不起凝集反應(yīng)，而次側(cè)有凝集反應(yīng)，只能在應(yīng)急情況下輸血，輸血時(shí)不宜太快太多，并密切觀察，如發(fā)生輸血反應(yīng)，應(yīng)立即停止輸注。

　　以往曾經(jīng)把O型的人稱為“萬能供血者（universaldonor)”,認(rèn)為他們的血液可以輸給其他血液的人。但目前認(rèn)為這種輸血是不足取的，因?yàn)�，雖然O型的紅細(xì)胞上沒有A和B凝集原，因而不會被受血者的血漿凝集，然而O型人的血漿中的抗A和抗B凝集素能與其它血型受血者的紅細(xì)胞發(fā)生凝集反應(yīng)。當(dāng)輸入的血量較大時(shí)，供血者血漿中的凝集素未被受血者的血漿足夠稀釋時(shí)，受血者的紅細(xì)胞會被廣泛凝集。

　　總之，輸血是一個(gè)多環(huán)節(jié)的過程，每個(gè)環(huán)節(jié)上的失誤都可能造成嚴(yán)重事故。因此，大進(jìn)行輸血操作時(shí)，必須嚴(yán)格遵守輸血原則，密切注意觀察；而且只在確實(shí)需要時(shí)才進(jìn)行輸血。決不可盲目濫用。